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Articulo de referencia

ácido fusárico

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El ácido fusárico (AF), también conocido como ácido 5-butilpicolínico, es una micotoxina única producida como metabolito secundario por muchas especies de Fusarium . Otras micotoxinas generalmente solo son producidas por unas pocas especies de Fusarium [ 1 ] . Es una fitotoxina que interactúa con plantas y microbios de forma no específica [ 2 ] . Ya existe evidencia de que es tóxico para los animales [ 1 ] . Otros estudios se han centrado en las oportunidades farmacológicas del ácido fusárico [ 3 ] . Incluso se ha realizado más investigación que muestra las oportunidades antibacterianas [ 4 ] y antifúngicas [ 5 ] . Su primer descubrimiento fue en un cultivo de laboratorio de Fusarium heterosporum en 1934 por Yabuta [ 1 ] .

Estructura

El ácido fusárico, sistemáticamente denominado ácido 5-butilpiridina-2-carboxílico, tiene la fórmula molecular C 10 H 13 NO 2 . Su estructura consiste en un anillo de piridina con un grupo ácido carboxílico (COOH) en la posición 2 y una cadena lateral n-butilo en la posición 5 [ 6 ] . El grupo ácido carboxílico actúa como donador de protones, lo que le confiere al ácido fusárico sus propiedades ácidas. Por el contrario, el átomo de nitrógeno del anillo de piridina puede aceptar un protón, lo que contribuye a su reactividad química. Tanto el nitrógeno como el grupo ácido carboxílico retiran densidad electrónica del anillo aromático, lo que da como resultado un sistema aromático deficiente en electrones. La cadena lateral n-butilo aumenta la lipofilicidad del compuesto, lo que mejora su capacidad para penetrar las membranas celulares. Además, el ácido fusárico funciona como agente quelante de metales, lo que le permite unirse a iones metálicos divalentes como hierro, manganeso, cobre y zinc; Esta quelación puede alterar los procesos biológicos normales al limitar la disponibilidad de estos metales [ 7 ] .

Síntesis

Se han desarrollado numerosas rutas sintéticas para la preparación del ácido fusárico. Estos enfoques se pueden clasificar en tres categorías principales: (1) construcción del anillo de piridina mediante reacciones de Diels-Alder, (2) modificación de intermedios de piridina sustituidos preformados y (3) síntesis que implica la modificación en las posiciones C2 y C5 del anillo de piridina mediante reacciones de Wittig y carbonilación [ 5 ] .

El primer método consiste en construir el anillo de piridina mediante una reacción de Diels-Alder, seguida de transformaciones adicionales para obtener ácido fusárico. Sin embargo, estas reacciones suelen realizarse en condiciones drásticas o requieren reactivos peligrosos como dióxido de selenio (SeO₂ ) , cloruro de hidrógeno gaseoso (HCl), permanganato de potasio (KMnO₄ ) y amalgama de magnesio. Estas sustancias son tóxicas y perjudiciales para el medio ambiente, y estos métodos no son adecuados para la síntesis a gran escala [ 5 ] .

El segundo enfoque utiliza intermedios de piridina sustituida. En una ruta, el 5-bromopicolinato de bencilo se prepara a partir de 2,5-dibromopiridina y posteriormente se convierte en ácido fusárico mediante acoplamiento de Negishi, hidrogenación catalítica y recristalización. Otro método implica la preparación de 5-bromopicolinato de metilo (o etilo) como intermedio clave, seguido de una secuencia de dos pasos de acoplamiento de Suzuki e hidrólisis para sintetizar ácido fusárico. Una limitación importante de estos métodos es el bajo rendimiento obtenido de las reacciones de acoplamiento [ 5 ] .

El tercer enfoque evita estas limitaciones al introducir la cadena lateral butilo y el grupo carboxilo de manera gradual a partir de un derivado de piridina bromada. La síntesis comienza con una reacción de Wittig entre 6-bromonicotinaldehído y bromuro de n-propiltrifenilfosfonio para formar 2-bromo-5-(but-1-en-1-il)piridina (4). La hidrogenación del alqueno produce 2-bromo-5-butilpiridina (3). Este intermedio luego sufre carbonilación para dar 5-butilpicolinato de metilo (2), que finalmente se hidroliza usando LiOH para producir ácido fusárico [ 5 ] .

Biosíntesis

La biosíntesis del ácido fusárico está bien estudiada. Existe un grupo de genes de biosíntesis de ácido fusárico (FUB) presente en muchas especies de Fusarium. Por ejemplo, se encontraron doce genes en el grupo FUB de F. verticillioides (patógeno del maíz), F. fujikuroi (patógeno del arroz) y F. oxysproum (patógeno del cactus). Se descubrió que nueve de estos genes FUB codifican enzimas específicas, dos de ellos factores de transcripción y uno de ellos un transportador de membrana. La función de la enzima codificada en cada gen FUB es desconocida. Sin embargo, se logró describir la ruta biosintética del ácido fusárico. Se observó que FUB1 codifica una policétido sintasa que convierte tres moléculas de acetato en una molécula de tricétido. Posteriormente, FUB2 a FUB9 codifican proteínas que participan en la reacción del tricétido con oxalacetato para generar ácido fusárico. Los factores de transcripción C6 están codificados por FUB10 y FUB12 en el núcleo, donde FUB10 actúa como un regulador positivo para todos los demás genes FUB. FUB11 codifica un transportador de membrana que puede eliminar el exceso de ácido fusárico de la matriz intracelular [ 8 ] . Además, se observó en F. oxysporum que elementos como el zinc, el cobalto y el molibdeno estimulan la biosíntesis de ácido fusárico. Los aminoácidos como el triptófano y la cisteína, y una combinación de serina y ácido indolacético, también mejoran la biosíntesis, mientras que el ácido indolacético por sí solo inhibe la síntesis de ácido fusárico [ 6 ] .

Biotransformación

No existen estudios sobre la administración, distribución y metabolismo del ácido fusárico en humanos, pero sí se ha estudiado su efecto en ratas. En un estudio de 1976, se administró ácido fusárico radiactivo por vía oral a ratas macho a una dosis de 20 mg/kg. La mayor parte de la radiactividad permaneció en el hígado, los riñones y el plasma durante 30 minutos después de la administración. El 92,9 % de la dosis se excretó por la orina después de 24 horas. El 93,1 % se eliminó por la orina después de 48 horas. Sin embargo, este estudio no registra las concentraciones tisulares a lo largo del tiempo para todos los órganos [ 9 ] .

El metabolismo real del ácido fusárico en compuestos no tóxicos aún no se ha estudiado in vivo , pero se han realizado estudios sobre las rutas de desintoxicación in silico e in vitro . Estos se centraron en la familia del citocromo P450, enzimas importantes para el metabolismo de fase I. Finalmente, se identificó a CYP199A4, proveniente de la bacteria R. palustris HaA2 (una bacteria púrpura no sulfurosa), como una enzima biotransformadora del ácido fusárico in silico e in vitro . Se observó que el sitio activo de CYP199A4 podía unirse al ácido fusárico y oxidarlo en metabolitos de ácido fusárico oxidados. Este compuesto intermedio no tiene mucho impacto en la toxicodinámica, pero podría servir como producto intermedio para iniciar conjugaciones en el metabolismo de fase II para asegurar la desintoxicación metabólica. Si los estudios futuros tienen éxito, CYP199A4 podría utilizarse como estrategia de desintoxicación dentro de la cadena de producción de alimentos [ 10 ] .

Toxicología

El ácido fusárico es un metabolito secundario tóxico producido por especies de Fusarium que afecta tanto a células vegetales como animales. Si bien aún no se conocen completamente los mecanismos moleculares precisos, su toxicidad interfiere con las enzimas de señalización, el metabolismo mitocondrial, la síntesis de neurotransmisores y las vías de respuesta al estrés.

Especies reactivas de oxígeno en las plantas

En las plantas, el ácido fusárico aumenta la producción de especies reactivas de oxígeno (ERO). Esto induce estrés oxidativo en la planta, lo que daña los componentes celulares y contribuye a la muerte celular. Las ERO también interfieren con los sistemas de defensa antioxidante y pueden afectar procesos fisiológicos importantes. Estos efectos son una de las principales razones por las que el ácido fusárico es fitotóxico para las plantas y reduce su supervivencia cuando se produce contaminación [ 7 ] .

Especies reactivas de oxígeno en células animales y humanas

En células animales y humanas, el ácido fusárico también induce estrés oxidativo. El aumento de ROS activa la respuesta al estrés del retículo endoplasmático, que es responsable de la detención del ciclo celular en la fase G2/M y la activación de la muerte celular. Por lo tanto, el aumento de ROS conduce a una menor proliferación celular y a una mayor apoptosis [ 11 ] .

Proteína quinasa A

El ácido fusárico también interfiere con la señalización intracelular al inhibir la proteína quinasa A (PKA), una enzima que regula procesos celulares esenciales mediante fosforilación. El ácido fusárico puede unirse a la PKA e inhibir su actividad, interrumpiendo su vía de señalización. Esta interrupción puede afectar la organización mitocondrial y las estructuras de la membrana celular, lo que conduce a disfunciones celulares [ 12 ].

mitocondrias

El ácido fusárico también puede alterar las mitocondrias de otra manera, ya que puede modificar el metabolismo mitocondrial. Esto se produce al aumentar el factor de transcripción factor inducible por hipoxia-1a (HIF-1a), que regula las adaptaciones metabólicas. El aumento de HIF-1a conduce a una mayor expresión de la piruvato deshidrogenasa quinasa-1 (PDK-1), que inhibe la piruvato deshidrogenasa (PDH). La PDA es una enzima que convierte el piruvato en acetil-CoA. Como resultado, el ciclo del ácido tricarboxílico (ciclo de Krebs) se limita, produciendo menos combustible para la fosforilación oxidativa en las mitocondrias. En consecuencia, se produce menos ATP y las células dependen más de la glucólisis para la producción de ATP que de las mitocondrias [ 13 ] .

Dopamina beta-hidroxilasa

Otro mecanismo importante en animales y humanos que es inhibido por el ácido fusárico es la dopamina beta-hidroxilasa (DBH) [14]. La DBH es una enzima biosintética que cataliza la conversión de dopamina en norepinefrina [19]. Cuando el ácido fusárico actúa como un inhibidor no competitivo con el sustrato y como un inhibidor de tipo mixto cuando hay cofactores como el ácido ascórbico presentes [14]. Cuando el ácido fusárico reduce la actividad de la DBH, los niveles de norepinefrina disminuyen, lo que puede causar trastornos neurológicos y cardiovasculares y alterar la regulación fisiológica normal [ 14 ] .

células HepG2

El ácido fusárico también afecta la estabilidad genómica al causar daño al ADN en células HepG2, lo que activa las respuestas de estrés celular. El ácido fusárico reduce los niveles generales de la proteína p53. La p53 es un actor clave en esta respuesta de estrés. A pesar de la reducción, la p53 se fosforila más en Ser-15 y se acetila más en Lys-382. Estas modificaciones indican la activación de la p53. El ácido fusárico también disminuye la expresión de CBP/p300, una enzima que normalmente acetila y activa la p53. Además, el ácido fusárico aumenta la expresión de los niveles de Sirt1 y MDM2 fosforilados. Estos cambios promueven la degradación de la p53 y alteran su estabilidad. En conjunto, estas alteraciones cambian el equilibrio de la p53 por activación y degradación, lo que conduce a la apoptosis y la inhibición de la proliferación celular en células HepG2 [ 15 ] .

Efecto antibiótico sobre los microorganismos

El ácido fusárico tiene un efecto antibiótico sobre los microorganismos, en particular las bacterias. Es una toxina no específica, lo que significa que no tiene un objetivo específico como una enzima o un receptor. Se desconoce el mecanismo de acción preciso, pero las investigaciones sugieren que el ácido fusárico interrumpe procesos fisiológicos básicos en las células microbianas al alterar la integridad de la membrana celular. Este daño aumenta la permeabilidad de la membrana, provocando la fuga de electrolitos, lo que conduce a la inhibición de la respiración celular y, en última instancia, a la inhibición del crecimiento microbiano. Estos efectos celulares interrumpen procesos esenciales para la supervivencia celular, como el daño a las membranas y la interferencia con el metabolismo energético [ 16 ].

Referencias

  1. 1 2 3 Bacon, CW; Porter, JK; Norred, W. P; Leslie, JF (1996-11-01). "Producción de ácido fusárico por especies de Fusarium" . ASM Journals . doi : 10.1128/aem.62.11.4039-4043.1996 . PMC 168225. PMID 8899996. Recuperado el 12 de marzo de 2026 .  
  2. ↑ Crutcher, Frankie K.; Puckhaber, Lorraine S.; Stipanovic, Robert D.; Bell, Alois A.; Nichols, Robert L.; Lawrence, Katheryn S.; Liu, Jinggao (2017-10-01). "Mecanismos de resistencia microbiana al antibiótico y fitotoxina ácido fusárico". Journal of Chemical Ecology . 43 (10): 996– 1006. doi : 10.1007/s10886-017-0889-x . ISSN 1573-1561 . 
  3. ↑ Huang, Bin Bin; Gao, Ming Wei; Li, Guo; Ouyang, Ming-An; Chen, Qi-Jian (2023-11-29). "Diseño, síntesis, relación estructura-actividad y relación estructura-actividad cuantitativa tridimensional de derivados y análogos del ácido fusario como fungicidas potenciales". Journal of Agricultural and Food Chemistry . 71 (47): 18566– 18577. doi : 10.1021/acs.jafc.3c04720 . ISSN 0021-8561 . 
  4. ↑ Bacon, CW; Hinton, DM; Hinton, A. (2006). "Efectos inhibidores del crecimiento de concentraciones de ácido fusárico sobre el crecimiento de Bacillus mojavensis y otras especies de Bacillus de biocontrol" . Journal of Applied Microbiology . 100 (1): 185– 194. doi : 10.1111/j.1365-2672.2005.02770.x . ISSN 1364-5072 . 
  5. 1 2 3 4 5 Huang, Bin Bin; Liu, Ya Yi; Zhu, Peng Fei; Jiang, Yi Cheng; Ouyang, Ming-An (25 de agosto de 2020). "Síntesis total concisa y actividades antifúngicas del ácido fusárico, un producto natural" . Moléculas . 25 (17): 3859. doi : 10,3390/moléculas25173859 . ISSN 1420-3049 . PMC 7503603 . PMID 32854261 .   
  6. 1 2 PubChem. "Ácido fusárico" . pubchem.ncbi.nlm.nih.gov . Consultado el 12 de marzo de 2026 .
  7. 1 2 Iqbal, Nadeem; Czekus, Zalán; Ördög, Atila; Poór, Péter (18 de diciembre de 2023). "El estrés oxidativo provocado por el ácido fusárico afecta el sistema de defensa de las plantas al inducir cambios bioquímicos a nivel subcelular" . Informes de células vegetales . 43 (1): 2. doi : 10.1007/s00299-023-03084-9 . ISSN 1432-203X . PMC 10728271 . PMID 38108938 .   
  8. ^ Iqbal, Nadeem; Czekus, Zalán; Ördög, Atila; Poór, Péter (18 de diciembre de 2023). "El estrés oxidativo provocado por el ácido fusárico afecta el sistema de defensa de las plantas al inducir cambios bioquímicos a nivel subcelular" . Informes de células vegetales . 43 (1): 2. doi : 10.1007/s00299-023-03084-9 . ISSN 1432-203X . PMC 10728271 . PMID 38108938 .   
  9. ↑ Matsuzaki, M.; Matsumoto, H.; Ochiai, K.; Tashiro, Y.; Hino, M. (1976). "The Japanese journal of antibiotics". The Japanese journal of antibiotics . 29 (5): 456– 466.
  10. ↑ Pedroni, Lorenzo; Doherty, Daniel Zocchi; Dall'Asta, Chiara; Galaverna, Gianni; Bell, Stephen G.; Dellafiora, Luca (2024-03-15). "Métodos computacionales se unen a técnicas in vitro: un estudio de caso sobre el ácido fusárico y su posible desintoxicación a través de enzimas del citocromo P450" . Ecotoxicología y seguridad ambiental . 273 116167. doi : 10.1016/j.ecoenv.2024.116167 . ISSN 0147-6513 . 
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  16. ↑ Macías-Rubalcava, Martha Lydia; Lappe-Oliveras, Patricia; Villanueva-Silva, Rodrigo (2025-01-06). "Interrupción de la integridad de la pared celular y la membrana como modo de acción antioomiceto y antifúngico de los ácidos fusárico y 9,10-dehidrofusárico del hongo endófito Fusarium lactis cepa SME13-2" . Journal of Applied Microbiology . 136 (1). doi : 10.1093/jambio/lxae301 . ISSN 1365-2672 . 
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