Elemento desestabilizador del bucle del tallo del factor G-CSF

El elemento desestabilizador de bucle de tallo (SLDE) del factor G-CSF es un elemento de ARN secretado por fibroblastos y células endoteliales en respuesta a los mediadores inflamatorios interleucina-1 (IL-1) y factor de necrosis tumoral alfa, así como por macrófagos activados . La síntesis de G-CSF se regula tanto transcripcionalmente como mediante el control de la estabilidad del ARNm . En células no estimuladas, el ARNm de G-CSF es inestable, pero se estabiliza en respuesta a IL-1 o al factor de necrosis tumoral alfa, y también en el caso de monocitos y macrófagos, en respuesta al lipopolisacárido . Es probable que la presencia del SLDE en el ARNm de G-CSF contribuya a la especificidad de la regulación de dicho ARNm y aumente la velocidad de acortamiento de la cola de poli(A) . ^{[ 1 ]}

Los elementos ricos en adenilato uridilato (AURE) están presentes en otros ARNm de citocinas, pero el SLDE es el elemento más importante que estabiliza el ARNm de G-CSF en respuesta a IL-1 o factor de necrosis tumoral alfa. ^{[ 2 ]} Además, hay elementos desestabilizadores similares al SLDE que se encuentran en IL-2 e IL-6 . La región 3'-UTR del ARNm de G-CSF contiene un elemento desestabilizador que es insensible al ionóforo de calcio , por lo que el SLDE regula el ARNm de G-CSF. Los AUDE no funcionan en las células de carcinoma de vejiga 5637, pero el SLDE sí. Los dos elementos desestabilizadores, SLDE y AURE, proporcionan múltiples mecanismos para regular la expresión de citocinas.

Los neutrófilos son el tipo más abundante de granulocitos y son responsables de liderar la primera respuesta del sistema inmunitario contra los invasores. El factor estimulante de colonias de granulocitos (G-CSF) es una glicoproteína que estimula la proliferación de las células progenitoras de neutrófilos y conduce a la maduración de estos. Los monocitos y macrófagos son las células que secretan G-CSF, pero se ha descubierto que las células endoteliales , los fibroblastos y las células estromales de la médula ósea también secretan esta glicoproteína. La expresión de la glicoproteína G-CSF es compleja y está regulada tanto a nivel transcripcional como postranscripcional. En la región 3' no traducida (3'UTR) del ARNm de G-CSF se encuentran dos tipos específicos de elementos reguladores : los elementos ricos en adenilato uridilato (AURE) y los elementos desestabilizadores de tallo-bucle (SLDE). Se ha demostrado que estos elementos desestabilizan el ARNm de G-CSF. Por otro lado, la estabilidad del ARNm está regulada por la proteína quinasa activada por mitógeno p38 (MAPK) y se ha demostrado que esta enzima fosforilante está vinculada a los AURE en la región 3'UTR.

SB203580 inhibe específicamente la actividad catalítica de p38 MAPK mediante la unión competitiva al sitio activo donde se supone que se une el ATP y se utiliza para investigar el papel de p38 MAPK en las células. ^{[ 3 ]} SB203580 amplificó el aumento inducido por lipopolisacárido en los niveles de ARNm de G-CSF en macrófagos derivados de médula ósea de ratón y en macrófagos humanos THP-1. Al mostrar que la degradación del ARNm de G-CSF, en presencia de actinomicina D , fue más lenta en células tratadas con SB203580. SB203580 aumentó la estabilidad del ARNm de G-CSF. SLDE es esencial para el aumento inducido por SB203580 en la estabilidad del ARNm.

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