GABRB2

La subunidad beta-2 del GABAA es una proteína que en humanos está codificada por el gen GABRB2 . Se combina con otras subunidades para formar los receptores ionotrópicos GABAA. El sistema GABA (ácido γ-aminobutírico) es el principal sistema inhibidor en el cerebro, y su subtipo dominante de receptor GABAA está compuesto por las subunidades α1, β2 y γ2 con una estequiometría de 2:2:1, que representa el 43% de todos los receptores GABAA. ^{[ 5 ] [ 6 ]} El empalme alternativo del gen GABRB2 conduce al menos a cuatro isoformas, a saber, β2-larga (β2L) y β2-corta (β2S, β2S1 y β2S2). Las variantes de empalme alternativo mostraron propiedades electrofisiológicas similares pero no idénticas. ^{[ 7 ]} GABRB2 está sujeto a selección positiva y se sabe que es tanto un punto caliente de empalme alternativo como de recombinación; está regulado a través de regulación epigenética que incluye impronta y metilación de genes y promotores ^{[ 8 ] [ 9 ] [ 10 ]} GABRB2 se ha asociado con una serie de trastornos neuropsiquiátricos y se ha descubierto que muestra una expresión alterada en el cáncer.

GABRB2 codifica la subunidad beta-2 del receptor GABAA. Se expresa en gran medida en el cerebro, con predominio en la materia gris. ^{[ 11 ]} En humanos, se localiza en el cromosoma 5q34, con 11 exones y 10 intrones que abarcan más de 260 kb, y una región promotora que se extiende desde 1000 pb aguas arriba hasta 689 pb aguas abajo del exón 1. ^{[ 12 ]} El splicing alternativo del producto génico produce al menos cuatro isoformas, a saber, β2-larga (β2L), β2-corta (β2S) y dos isoformas cortas adicionales, β2S1 y β2S2. Estas isoformas, compuestas por 512, 474, 313 y 372 aminoácidos respectivamente, ^{[ 13 ]} muestran propiedades electrofisiológicas diferentes. ^{[ 11 ]} En ratones, el gen Gabrb2 correspondiente en el cromosoma 11A5 comprende 12 exones y 11 intrones, y las dos isoformas β2L y β2S del empalme alternativo consistieron en 512 y 474 aminoácidos respectivamente. ^{[ 14 ]} La subunidad β-2 es un componente de los receptores de cloruro GABAA activados por ligando que pertenece a la superfamilia Cys-loop. ^{[ 15 ]} Como todas las subunidades de esta familia, consta de un dominio N-terminal extracelular que contiene un Cys-loop de 13 aminoácidos, cuatro dominios transmembrana (TM1-4) con un gran bucle intracelular entre TM3 y TM4, y un dominio C-terminal extracelular. ^{[ 16 ]} Cinco subunidades de diversas familias (α1-6, β1-3, γ1-3, δ, ε, π, θ, ρ1-3) se combinan para formar el receptor GABAA heteropentamérico. El dominio transmembrana 2 (TM2) de cada subunidad participa en la formación del poro iónico del receptor, y el subtipo α2β2γ2 es el principal en el cerebro, representando el 43% de todos los receptores GABAA. ^{[ 17 ] [ 5 ]}

La fosforilación es un mecanismo importante para la modulación de la función del receptor GABAA. ^{[ 18 ]} GABRB2 incluye una secuencia consenso para una proteína quinasa II dependiente de calmodulina dentro del exón 10 que solo se expresa por β2L. Como resultado, tras una estimulación repetitiva, los receptores GABAA que contienen la isoforma β2L son más vulnerables al agotamiento que aquellos que contienen las isoformas cortas. En consecuencia, el agotamiento de ATP reduce la transmisión inhibitoria del sistema GABAérgico debido al agotamiento de los receptores GABAA a través de β2. Dado que este agotamiento ocasionado por la presencia de β2L conduciría a un mejor mantenimiento de actividades que favorecen la supervivencia, como la caza y la recolección de alimentos frente a la privación de energía, podría ser seleccionado como una ventaja evolutiva sobre las isoformas más cortas. ^{[ 19 ] [ 8 ] [ 11 ]} Múltiples líneas de evidencia confirmaron la regulación epigenética de la expresión del gen GABRB2 a través de la metilación y la impronta. El nivel de expresión del ARNm de GABRB2 varió con los genotipos de la línea germinal y con el sexo del progenitor de acuerdo con el proceso de impronta. ^{[ 9 ] [ 20 ] [ 10 ] [ 21 ]}

GABRB2 se expresa en gran medida en el cerebro, donde desempeña su función principal. ^{[ 22 ]} En el cerebro inmaduro, los receptores GABAA participan en la transmisión excitatoria, ^{[ 23 ]} que es importante para la sinaptogénesis, la neurogénesis y la formación del sistema glutamatérgico. ^{[ 24 ]} En el cerebro maduro, los receptores GABAA cumplen su función inhibitoria convencional, y las subunidades β2 participan en algunas de las transmisiones inhibitorias más rápidas que previenen la hiperexcitabilidad, regulan la respuesta al estrés del eje hipotálamo-hipófisis-suprarrenal, así como las señales de dolor mediadas por el tálamo. ^{[ 25 ] [ 26 ]} Además, GABRB2 se asocia con la función cognitiva, la regulación de la energía, la percepción del tiempo, ^{[ 27 ]} y el mantenimiento de las terminales sinápticas eferentes en el oído maduro. ^{[ 28 ]}

El gen GABRB2 está asociado a un espectro de trastornos neuropsiquiátricos y muestra una expresión génica diferencial entre tejidos tumorales y no tumorales.

• receptor GABAA

• GABRB2+proteína,+humana en los Encabezamientos de Materias Médicas (MeSH) de la Biblioteca Nacional de Medicina de EE. UU.
• Resumen de toda la información estructural disponible en el PDB para UniProt : P47870 (subunidad beta-2 del receptor del ácido gamma-aminobutírico) en el PDBe-KB .

Este artículo incorpora texto de la Biblioteca Nacional de Medicina de los Estados Unidos , que es de dominio público .