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GAERS

La rata GAERS ( Genetic Absence Epilepsy Rat from Strasbourg) es un modelo animal reconocido de epilepsia de ausencia , una forma típica de epilepsia infantil caracterizada por ...

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La rata GAERS ( Genetic Absence Epilepsy Rat from Strasbourg) es un modelo animal reconocido de epilepsia de ausencia , una forma típica de epilepsia infantil caracterizada por la pérdida recurrente de contacto y un patrón concomitante en el electroencefalograma denominado descargas de "punta y onda". Fue caracterizada por primera vez en Estrasburgo, Francia , en la década de 1980 y, desde entonces, ha sido utilizada por diferentes grupos de investigación internacionales para comprender los mecanismos subyacentes a las crisis de ausencia y su ontogenia , empleando diversas técnicas.

Historia

Electroencefalograma de descargas de espiga y onda

En la década de 1980, el grupo de investigación de Marguerite Vergnes en el Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale ( INSERM ) en Estrasburgo, Francia, informó sobre la aparición espontánea de descargas de espiga y onda (DEO) evocadoras de crisis de ausencia en ratas Wistar durante registros electroencefalográficos corticales (EE). [ 1 ] Estas crisis se registraron en ambos lados del cerebro, duraron aproximadamente 20 segundos y ocurrieron cuando los animales estaban tranquilos. Es importante destacar que las DEO siempre se asociaron con una típica "detención" del comportamiento de las ratas con espasmos de las vibrisas. Además, los fármacos utilizados en la clínica para detener las crisis de ausencia (etosuccinimida, valproato ) suprimieron las DEO en estas ratas, mientras que aquellos que agravan estas crisis en pacientes ( carbamazepina , fenitoína ) aumentaron las crisis en las ratas. [ 2 ]

Desarrollo de dos cepas

Estas observaciones iniciales llevaron al desarrollo de dos colonias de cría: [ 3 ] [ 4 ] (i) una cepa de ratas completamente endogámica, con el 100% de los animales mostrando las características EEG y conductuales de las crisis de ausencia, derivada de una colonia Wistar no endogámica y llamada Ratas de Epilepsia de Ausencia Genética de Estrasburgo (GAERS) (ii) una cepa de animales de control no epilépticos seleccionados de la misma colonia de cría inicial de ratas Wistar y llamada Control No Epiléptico o NEC. Desde entonces, la GAERS ha sido reconocida como un modelo muy predictivo para la epilepsia de ausencia , junto con el modelo de rata WAG/Rij. [ 5 ] La colonia, desarrollada inicialmente en Estrasburgo, se mantiene en la Universidad de Grenoble Alpes, bajo licencia del Inserm y la supervisión de Antoine Depaulis. [ 6 ]

Efectos de los fármacos antiepilépticos

La reactividad de GAERS a los fármacos antiepilépticos es única ya que coincide perfectamente con los efectos de estos fármacos en pacientes con epilepsia de ausencia típica [ 7 ] [ 8 ].

La siguiente tabla resume los efectos de los diferentes fármacos antiepilépticos utilizados en la clínica que fueron probados en GAERS:

Inicio de descargas de tipo espiga y onda

Utilizando diferentes metodologías (EEG, potenciales de campo locales , electrofisiología intracelular, resonancia magnética funcional) se demostró que las descargas de espiga y onda se inician en la corteza somatosensorial en GAERS, más precisamente en el área que codifica la información de las vibrisas (corteza de barril). [ 19 ] Utilizando registros electrofisiológicos intracelulares de las diferentes capas de la corteza somatosensorial, se encontró que la célula piramidal de la capa profunda (L5/6) inicia las espigas [ 20 ]

Epileptogénesis

En GAERS, la epilepsia de ausencia se desarrolla durante la maduración cortical, es decir, las primeras 3-4 semanas después del nacimiento. Se registran oscilaciones anormales en el EEG de GAERS en el día postnatal (P) 15. Estas evolucionan progresivamente hasta convertirse en descargas de espiga y onda genuinas hasta P25-30, simultáneamente con un aumento de la excitabilidad intrínseca de las neuronas piramidales en las capas profundas, así como un aumento de la sincronización. [ 21 ]

Transmisión genética y mapeo cromosómico

En la generación F1 de GAERS x NEC, más del 95% de los animales mostraron SWD después de seis meses, lo que sugiere una transmisión dominante. Se registraron SWD similares en machos y hembras, lo que indica que la transmisión es autosómica. La variabilidad interindividual sugirió que la herencia de los SWD no se debe a un solo locus genético y/o que los efectos ambientales podrían desempeñar un papel. Este modo de herencia se confirmó en las generaciones F2 (F1 x F1) y de retrocruzamiento (F1 x control). [ 22 ] Cuando se generó la población F2 mediante el cruce de GAERS con ratas Brown Norway, se mostró una herencia poligénica de fenotipos relacionados con SWD y se identificaron tres loci de rasgos cuantitativos que podrían controlar diferentes variables de los SWD (por ejemplo, frecuencia, amplitud, duración). En este estudio, se encontró que la edad de los animales era un factor importante que influía en la detección del ligamiento genético a los diversos componentes de los SWD. [ 23 ] El desarrollo de dos cepas endogámicas a partir de la misma colonia inicial ha aparecido como una herramienta muy poderosa para estudiar las posibles mutaciones involucradas en una epilepsia idiopática genéticamente compleja. Se encontró una mutación funcional en el gen Cacna1h que codifica el canal de Ca2+ activado por bajo voltaje Cav3.2, un canal de calcio de tipo T , utilizando las dos cepas. [ 24 ] Además, el efecto se debe a una mutación de variante de empalme de ganancia de función, y es semidominante, explicando alrededor del 20% de la varianza fenotípica en el cruce. En estudios de expresión heteróloga , se demostró que el alelo de variante de empalme GAERS en Cav3.2 confería una recuperación más rápida de la inactivación del canal y una mayor transferencia de carga durante las ráfagas de alta frecuencia. Esto está de acuerdo con un estudio previo que mostró un aumento selectivo en la conductancia de tipo T en neuronas nRT GAERS. [ 25 ] También está en línea con el papel del canal de Ca2+ activado por bajo voltaje en la descarga en ráfaga talámica y los datos genéticos en pacientes humanos. [ 26 ]

Referencias

  1. ^ Vergnes, M., Marescaux, C., Micheletti, G., Reis, J., Depaulis, A., Rumbach, L., Warter, JM, 1982. Patrones electroclínicos paroxísticos espontáneos en ratas: un modelo de epilepsia generalizada no convulsiva. Cartas de neurociencia 33, 97-101.
  2. ^ Micheletti, G., Vergnes, M., Marescaux, C., Reis, J., Depaulis, A., Rumbach, L., Warter, JM, 1985. Evaluación de fármacos antiepilépticos en un nuevo modelo animal: epilepsia espontánea de pequeño mal en ratas. Arzneimittelforschung 35, 483–485
  3. ↑ Marescaux, C., Vergnes, M., Depaulis, A., 1992. Epilepsia de ausencia genética en ratas de Estrasburgo: una revisión. Journal of Neural Transmission - Suplemento 35, 37–69
  4. ^ Danober, L., Deransart, C., Depaulis, A., Vergnes, M., Marescaux, C., 1998. Mecanismos fisiopatológicos de la epilepsia de ausencia genética en la rata. Prog. Neurobiol. 55, 27–57
  5. ↑ Depaulis, A., van Luijtelaar, G., 2005. Modelos genéticos de epilepsia de ausencia en la rata, en: Pitkänen, A., Schwartzkroin, P., Moshe, S. (Eds.), Modelos de convulsiones y epilepsia. Oxford: Elsevier Academic, Ámsterdam, pp. 233–248.
  6. ↑ Depaulis, A., David, O., Charpier, S., 2016. La rata con epilepsia de ausencia genética de Estrasburgo como modelo para descifrar los mecanismos neuronales y de red de las epilepsias idiopáticas generalizadas. Journal of Neuroscience Methods 260, 159-174.
  7. ↑ Marescaux, C., Vergnes, M., Depaulis, A., 1992. Epilepsia de ausencia genética en ratas de Estrasburgo: una revisión. Journal of Neural Transmission - Suplemento 35, 37–69
  8. ^ Danober, L., Deransart, C., Depaulis, A., Vergnes, M., Marescaux, C., 1998. Mecanismos fisiopatológicos de la epilepsia de ausencia genética en la rata. Prog. Neurobiol. 55, 27–57
  9. ^ Micheletti, G., Vergnes, M., Marescaux, C., Reis, J., Depaulis, A., Rumbach, L., Warter, JM, 1985. Evaluación de fármacos antiepilépticos en un nuevo modelo animal: epilepsia espontánea de pequeño mal en ratas. Arzneimittelforschung 35, 483–485.
  10. ^ Micheletti, G., Vergnes, M., Marescaux, C., Reis, J., Depaulis, A., Rumbach, L., Warter, JM, 1985. Evaluación de fármacos antiepilépticos en un nuevo modelo animal: epilepsia espontánea de pequeño mal en ratas. Arzneimittelforschung 35, 483–485.
  11. ^ Micheletti, G., Vergnes, M., Marescaux, C., Reis, J., Depaulis, A., Rumbach, L., Warter, JM, 1985. Evaluación de fármacos antiepilépticos en un nuevo modelo animal: epilepsia espontánea de pequeño mal en ratas. Arzneimittelforschung 35, 483–485.
  12. ↑ Gower, AJ, Hirsch, E., Boehrer, A., Noyer, M., Marescaux, C., 1995. Efectos del levetiracetam, un nuevo fármaco antiepiléptico, sobre la actividad convulsiva en dos modelos genéticos de epilepsia en ratas. Epilepsy Research 22, 207–213.
  13. ↑ Augusto Grinspan, Evaluación de la eficacia de la lamotrigina en agudo en las GAERS, Tesis doctoral, Buenos aires, 1995
  14. ^ Micheletti, G., Vergnes, M., Marescaux, C., Reis, J., Depaulis, A., Rumbach, L., Warter, JM, 1985. Evaluación de fármacos antiepilépticos en un nuevo modelo animal: epilepsia espontánea de pequeño mal en ratas. Arzneimittelforschung 35, 483–485.
  15. ^ Micheletti, G., Vergnes, M., Marescaux, C., Reis, J., Depaulis, A., Rumbach, L., Warter, JM, 1985. Evaluación de fármacos antiepilépticos en un nuevo modelo animal: epilepsia espontánea de pequeño mal en ratas. Arzneimittelforschung 35, 483–485.
  16. ^ Liu, Z., Seiler, N., Marescaux, C., Depaulis, A., Vergnes, M., 1990. Potenciación de los efectos del gamma-vinil GABA (vigabatrina) por la glicina. Revista europea de farmacología 182, 109-115.
  17. ^ Danober, L., Deransart, C., Depaulis, A., Vergnes, M., Marescaux, C., 1998. Mecanismos fisiopatológicos de la epilepsia de ausencia genética en la rata. Prog. Neurobiol. 55, 27–57
  18. ↑ Vartanian, MG, Radulovic, LL, Kinsora, JJ, Serpa, KA, Vergnes, M., Bertram, E., Taylor, CP, 2006. Perfil de actividad de la pregabalina en modelos de epilepsia y ataxia en roedores. Epilepsy Research 68, 189–205.
  19. ↑ Depaulis, A., David, O., Charpier, S., 2016. La rata con epilepsia de ausencia genética de Estrasburgo como modelo para descifrar los mecanismos neuronales y de red de las epilepsias idiopáticas generalizadas. Journal of Neuroscience Methods 260, 159-174.
  20. ↑ Polack, P.-O. et al. Las neuronas corticales somatosensoriales de la capa profunda inician descargas de espiga y onda en un modelo genético de crisis de ausencia. The Journal of Neuroscience 27, 6590–6599 (2007).
  21. ↑ Jarre, G. et al. Desarrollo de crisis de ausencia en la corteza somatosensorial: de los procesos epileptogénicos de red a los celulares. Cerebral Cortex 27, 4607–4623 (2017)
  22. ↑ Marescaux, C., Vergnes, M., Depaulis, A., 1992. Epilepsia de ausencia genética en ratas de Estrasburgo: una revisión. Journal of Neural Transmission - Supplement 35, 37–69.
  23. ↑ Rudolf, G., Bihoreau, MT, Godfrey, RF, Wilder, SP, Cox, RD, Lathrop, M., Marescaux, C., Gauguier, D., 2004. Control poligénico de fenotipos de epilepsia generalizada idiopática en ratas con ausencia genética de Estrasburgo (GAERS). Epilepsia 45, 301–308.
  24. ↑ Powell, KL, Cain, SM, Ng, C., Sirdesai, S., David, LS, Kyi, M., Garcia, E., Tyson, JR, Reid, CA, Bahlo, M., Foote, SJ, Snutch, TP, O'Brien, TJ, 2009. Una mutación puntual del canal de calcio tipo T Cav3.2 tiene efectos específicos de variante de empalme en la función y se segrega con la expresión de convulsiones en un modelo de rata poligénica de epilepsia de ausencia. Journal of Neuroscience 29, 371–380.
  25. ↑ Tsakiridou, E., Bertollini, L., deCurtis, M., Avanzini, G., Pape, HC, 1995. Aumento selectivo de la conductancia de calcio de tipo T de las neuronas talámicas reticulares en un modelo de rata de epilepsia de ausencia. Journal of Neuroscience 15, 3110–3117.
  26. ↑ Hughes, JR, 2009. Epilepsia y comportamiento. 15, 404–412.