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transportador de GABA tipo 1

El transportador de GABA 1 ( GAT1 ), también conocido como transportador de GABA dependiente de sodio y cloruro 1, es una proteína que en humanos está codificada por el gen SLC6...

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El transportador de GABA 1 ( GAT1 ), también conocido como transportador de GABA dependiente de sodio y cloruro 1, es una proteína que en humanos está codificada por el gen SLC6A1 y pertenece a la familia de transportadores de solutos 6 (SLC6). [ 5 ] [ 6 ] [ 7 ] Media la translocación del ácido gamma-aminobutírico desde los espacios extracelulares a los intracelulares dentro del tejido cerebral y el sistema nervioso central en su conjunto. [ 8 ] [ 9 ]

Estructura

GAT1 es una proteína de 599 aminoácidos que consta de 12 dominios transmembrana con un extremo N-terminal y un extremo C-terminal intracelulares . [ 10 ] [ 8 ]

Función

GAT1 es un transportador de ácido gamma-aminobutírico (GABA), que elimina el GABA de la hendidura sináptica transportándolo a las neuronas presinápticas (donde el GABA puede reciclarse) y a los astrocitos (donde el GABA puede degradarse). [ 11 ] [ 12 ] El transportador de GABA 1 utiliza la energía de la disipación de un gradiente de Na + , ayudado por la presencia de un gradiente de Cl − , para translocar el GABA a través de las membranas neuronales del SNC. La estequiometría para el transportador de GABA 1 es 2 Na + : 1 Cl − : 1 GABA. [ 13 ] También se propone la presencia de un intercambio Cl − /Cl − porque el Cl − transportado a través de la membrana no afecta la carga neta. [ 14 ] El GABA es también el principal neurotransmisor inhibidor en la corteza cerebral y tiene el nivel de expresión más alto en ella. [ 15 ] La afinidad por GABA ( K m ) de la isoforma de GAT1 del ratón es de 8 μM. [ 16 ]

En el cerebro de un mamífero adulto, el glutamato se convierte en GABA mediante la enzima glutamato descarboxilasa (GAD) junto con la adición de vitamina B6. Luego, el GABA se empaqueta y se libera en las terminales postsinápticas de las neuronas después de su síntesis. El GABA también puede usarse para formar succinato, que participa en el ciclo del ácido cítrico . [ 17 ] [ 10 ] Se ha demostrado que la captación de vesículas prioriza el GABA recién sintetizado sobre el GABA preformado, aunque el razonamiento detrás de este mecanismo aún no se comprende completamente.

La regulación del funcionamiento modular de los GAT depende en gran medida de una multitud de segundos mensajeros y proteínas sinápticas. [ 10 ]

ciclo de translocación

A lo largo del ciclo de translocación, GAT1 adopta tres conformaciones diferentes:

  1. Conformación abierta hacia afuera. En esta conformación, dos iones Na + extracelulares se cotransportan al interior de la neurona junto con un GABA y un Cl− que se unen al transportador vacío, cargándolo completamente. En procariotas, se ha observado que el transporte no requiere Cl− . En mamíferos, el ion Cl− es necesario para contrarrestar la carga positiva del Na + y mantener el potencial de membrana adecuado. [ 10 ]
  2. Ocluida. Una vez completamente cargada, esta conformación impide la liberación de iones/sustrato al citoplasma o al espacio extracelular/sinapsis. El Na + , el Cl− y el GABA se unen al transportador hasta que este cambia de conformación. [ 10 ]
  3. De apertura hacia adentro. El transportador, que antes estaba orientado hacia la sinapsis, se orienta hacia adentro y ahora puede liberar los iones y el GABA en el citoplasma de la neurona. Una vez vacío, el transportador ocluye su sitio de unión y se orienta hacia afuera para que pueda comenzar un nuevo ciclo de translocación. [ 10 ]

Importancia clínica

Las investigaciones han demostrado que los pacientes con esquizofrenia presentan alteraciones en la síntesis y expresión de GABA, lo que lleva a la conclusión de que el transportador de GABA-1, que añade y elimina GABA de la hendidura sináptica, desempeña un papel en el desarrollo de trastornos neurológicos como la esquizofrenia . [ 18 ] [ 19 ] El GABA y su precursor, el glutamato, tienen funciones opuestas dentro del sistema nervioso. El glutamato se considera un neurotransmisor excitador, mientras que el GABA es un neurotransmisor inhibidor. Los desequilibrios de glutamato y GABA contribuyen a diferentes patologías neurológicas. [ 17 ]

El desequilibrio en la neurotransmisión GABAérgica está implicado en la fisiopatología de varias enfermedades neurológicas como la epilepsia, el Alzheimer y el accidente cerebrovascular. [ 20 ]

Un estudio sobre ratas con epilepsia de ausencia genética de Estrasburgo ( GAERS ) reveló que la baja captación de GABA por GAT1 provocaba un aumento de la corriente tónica del receptor GABA A. En las dos formas más conocidas de epilepsia de ausencia, los receptores sinápticos GABA A, incluido GAT1, desempeñan un papel fundamental en el desarrollo de las crisis epilépticas. El bloqueo de GAT1 en ratas control no epilépticas (NEC) provocó un aumento de la corriente tónica a un ritmo similar al de las ratas GAERS de la misma edad. Este sitio de control celular común se perfila como una posible diana para futuros tratamientos contra las crisis epilépticas. [ 21 ]

También se ha descubierto que el glutamato y el GABA interactúan dentro del núcleo del tracto solitario (NTS), el núcleo paraventricular (PVN) y la médula ventrolateral rostral (RVLM) del cerebro para modular la presión arterial. [ 22 ]

Interacciones

Se ha demostrado que SLC6A1 interactúa con STX1A . [ 23 ] [ 24 ] [ 25 ]

Véase también

Referencias

  1. 1 2 3 GRCh38: Versión 89 de Ensembl: ENSG00000157103 – Ensembl , mayo de 2017
  2. 1 2 3 GRCm38: Versión 89 de Ensembl: ENSMUSG00000030310 – Ensembl , mayo de 2017
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Lecturas adicionales

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Este artículo incorpora texto de la Biblioteca Nacional de Medicina de los Estados Unidos , que es de dominio público .