Articulo de referencia

GATA3

GATA3 es un factor de transcripción que en humanos está codificado por el gen GATA3 . Estudios en modelos animales y en humanos indican que controla la expresión de una amplia g...

GATA3 es un factor de transcripción que en humanos está codificado por el gen GATA3 . Estudios en modelos animales y en humanos indican que controla la expresión de una amplia gama de genes biológica y clínicamente importantes. [ 5 ] [ 6 ] [ 7 ]

El factor de transcripción GATA3 es fundamental para el desarrollo embrionario de diversos tejidos, así como para las respuestas inmunitarias inflamatorias y humorales y el correcto funcionamiento del endotelio de los vasos sanguíneos . Los factores GATA, GATA1 a GATA6, son una familia de factores de transcripción con dedos de zinc que se unen a una secuencia de ADN consenso (A/T)-GATA-(A/G) en promotores y potenciadores de genes. [ 8 ] GATA3 desempeña un papel central en la alergia y la inmunidad contra las infecciones por gusanos. [ 9 ] [ 10 ] La haploinsuficiencia de GATA3 (es decir, la pérdida de uno o los dos genes GATA3 heredados ) da lugar a un trastorno congénito denominado síndrome de Barakat . [ 11 ] [ 12 ] [ 13 ]

La investigación clínica y de laboratorio actual se centra en determinar los beneficios del bloqueo directo o indirecto de la acción de GATA3 en enfermedades inflamatorias y alérgicas como el asma. [ 11 ] También se propone como un marcador clínicamente importante para diversos tipos de cáncer, en particular el de mama. Sin embargo, el papel, si lo hay, de GATA3 en el desarrollo de estos cánceres está en estudio y aún no está claro. [ 14 ]

Gene

El gen GATA3 se encuentra cerca del extremo del brazo corto del cromosoma 10 en la posición p14. Consta de 8 exones y codifica dos variantes: GATA3, variante 1, y GATA3, variante 2. [ 15 ] La expresión de GATA3 puede estar regulada, en parte o en ocasiones, por el ARN antisentido GATA3-AS1, cuyo gen se encuentra cerca del gen GATA3 en el brazo corto del cromosoma 10 en la posición p14. [ 16 ] Diversos tipos de mutaciones , incluidas mutaciones puntuales y mutaciones delecionales de pequeña y gran escala , causan un trastorno genético autosómico dominante , el síndrome de Barakat (también denominado síndrome de hipoparatiroidismo, sordera y displasia renal). La ubicación de GATA3 limita con la de otros sitios críticos en el cromosoma 10, en particular un sitio ubicado en 10p14-p13. Las mutaciones en este sitio causan el trastorno congénito síndrome de DiGeorge/síndrome velocardiofacial complejo 2 (o síndrome de DiGeorge 2). [ 17 ] Las deleciones a gran escala en GATA3 pueden extenderse al área del síndrome de DiGeorge 2 y, por lo tanto, causar un síndrome complejo con características del síndrome de Barakat combinadas con algunas de las del síndrome de DiGeorge 2. [ 13 ] [ 18 ] La eliminación de ambos genes GATA3 en ratones es fatal: estos animales mueren en los días embrionarios 11 y 12 debido a hemorragias internas. También presentan deformidades graves en el cerebro y la columna vertebral, así como aberraciones en la hematopoyesis del hígado fetal. [ 19 ]

Proteína

La variante 1 de GATA3 es una proteína lineal compuesta por 444 aminoácidos . La proteína variante 2 de GATA3 es una isoforma con la misma estructura , pero con un aminoácido menos que la variante 1. No se han reportado diferencias, si las hay, en las funciones de estas dos variantes. [ 20 ] Con respecto a la variante mejor estudiada, la variante 1, pero presumiblemente también la variante 2, uno de los motivos estructurales de dedo de zinc , ZNF2, se encuentra en el extremo C-terminal de la proteína y se une a secuencias de ADN promotoras de genes específicas para regular la expresión de los genes controlados por estos promotores. El otro dedo de zinc, ZNF1, se encuentra en el extremo N-terminal de la proteína e interactúa con varios factores nucleares, incluyendo la proteína de dedo de zinc 1 (es decir, ZFPM1, también denominada Amigos de GATA1 [es decir, FOG-1]) y ZFPM2 (es decir, FOG-2), que modulan las acciones estimuladoras de genes de GATA3. [ 21 ]

Fisiopatología

El factor de transcripción GATA3 regula la expresión de genes implicados en el desarrollo de diversos tejidos, así como genes implicados en respuestas humorales inflamatorias y alérgicas, tanto fisiológicas como patológicas . [ 13 ] [ 11 ]

Función

GATA3 pertenece a la familia GATA de factores de transcripción . Estudios de deleción génica en ratones indican que Gata3 (gen equivalente de GATA3 en ratones) es fundamental para el desarrollo embrionario y/o la función de diversos tipos celulares (p. ej. , adipocitos , células de la cresta neural , linfocitos ) y tejidos (p. ej., riñón, hígado, cerebro, médula espinal, glándula mamaria). [ 12 ] Estudios en humanos implican a GATA3 en lo siguiente:

  • 1) GATA3 es necesario para el desarrollo de la glándula paratiroides , los componentes sensoriales del sistema auditivo y el riñón en animales y humanos. [ 13 ] También puede contribuir al desarrollo de la vagina y el útero en humanos. [ 12 ]
  • 2) En humanos, GATA3 es necesario para el desarrollo y/o la función de las células linfoides innatas (ILC), particularmente las ILC del grupo 2 , así como para el desarrollo de las células T colaboradoras (células Th), particularmente las células Th2 . Las ILC del grupo 2 y las células Th2, y por lo tanto GATA3, son fundamentales para el desarrollo de las respuestas inmunitarias alérgicas y humorales en humanos. Estudios comparables en animales implican a GATA3 en el desarrollo de linfocitos que median la inmunidad alérgica y humoral, así como en las respuestas inmunitarias alérgicas y humorales. [ 22 ] [ 12 ]
  • 3) GATA3 promueve la secreción de IL-4 , IL-5 e IL-13 de las células Th2 en humanos y tiene acciones similares en linfocitos de ratón comparables. Estas tres interleucinas sirven para promover respuestas alérgicas, [ 23 ]
  • 4) GATA3 induce la maduración de células precursoras en células epiteliales mamarias y mantiene estas células en su estado maduro en ratones y posiblemente en humanos. [ 24 ] [ 25 ]
  • 5) En ratones, GATA3 es responsable del desarrollo normal de varios tejidos, incluyendo la piel, las células adiposas, el timo y el sistema nervioso. [ 26 ] [ 12 ]

Importancia clínica

Mutaciones

Las mutaciones inactivadoras en uno de los dos genes parentales GATA3 causan el trastorno congénito de hipoparatiroidismo con sordera neurosensorial y malformaciones renales , es decir, el síndrome de Barakat . Este síndrome raro puede presentarse en familias o como una nueva mutación en un individuo de una familia sin antecedentes del trastorno. Las mutaciones en GATA3 causan grados variables de hipoparatiroidismo, sordera y defectos congénitos de enfermedad renal debido a 1) diferencias individuales en la penetrancia de la mutación, 2) una asociación esporádica, y aún no explicada, con malformaciones de útero y vagina, y 3) mutaciones que se extienden más allá del gen GATA3 hacia áreas cromosómicas donde las mutaciones son responsables del desarrollo de otros tipos de anomalías que son características del síndrome de DeGeorge 2. El síndrome de Barakat se debe a una haploinsuficiencia en los niveles de GATA3, es decir, niveles del factor de transcripción que son insuficientes para el desarrollo normal de los tejidos citados durante la embriogénesis . [ 12 ] [ 13 ] [ 18 ]

Alergia

Estudios en ratones indican que la inhibición de la expresión de GATA3 mediante métodos de ARN antisentido suprime la inflamación alérgica. La proteína se sobreexpresa en los tejidos afectados de individuos con diversas formas de alergia, incluyendo asma, rinitis, pólipos nasales y eccema atópico. Esto sugiere que puede desempeñar un papel en la promoción de estos trastornos. [ 27 ] En un estudio clínico de fase IIA en individuos que padecían asma inducida por alérgenos, la inhalación de desoxirribozima ST010, que inactiva específicamente el ARN mensajero de GATA3 , durante 28 días redujo las respuestas inmunitarias pulmonares tempranas y tardías al alérgeno inhalado. Se cree que el beneficio clínico de la inhibición de GATA3 en este trastorno se debe a la interferencia con la función de las ILC del grupo 2 y las células Th2, por ejemplo, reduciendo su producción de IL-4, IL-13 y, especialmente, IL-5. Se postula que la reducción de estas interleucinas estimulantes de los eosinófilos disminuye la capacidad de estas células para promover la reactividad y las respuestas alérgicas. [ 11 ] [ 28 ] Por razones similares, este tratamiento también podría resultar clínicamente útil para tratar otros trastornos alérgicos. [ 27 ]

Tumores

tumores de mama

Desarrollo

GATA3 es uno de los tres genes mutados en >10% de los cánceres de mama (Atlas del Genoma del Cáncer). [ 29 ] Estudios en ratones indican que el gen es crítico para el desarrollo normal del tejido mamario y regula directamente la diferenciación de las células luminales (es decir, las células que recubren los conductos mamarios) en el cáncer de mama inducido experimentalmente. [ 19 ] [ 30 ] Estudios analíticos de tejidos de cáncer de mama humano sugieren que GATA3 es necesario para un tipo específico de cáncer de mama de bajo riesgo (es decir, luminal A), es integral para la expresión del receptor de estrógeno alfa y (en cánceres con receptor de estrógeno negativo/receptor de andrógeno positivo) la señalización del receptor de andrógeno . [ 31 ] [ 32 ] [ 33 ] Estos estudios sugieren que GATA3 está involucrado en el desarrollo de al menos ciertos tipos de cáncer de mama en humanos. Sin embargo, hay desacuerdo al respecto, ya que algunos estudios sugieren que la expresión de GATA3 actúa para inhibir y otros estudios sugieren que actúa para promover el desarrollo, el crecimiento y/o la propagación de este cáncer. Se necesitan más estudios para dilucidar el papel, si lo hay, de GATA3 en el desarrollo del cáncer de mama. [ 19 ]

Marcador

El análisis inmunocitoquímico de la proteína GATA3 en células mamarias es un marcador valioso para el diagnóstico del cáncer de mama primario, con una tasa de positividad de hasta el 94 %. Es especialmente útil para los cánceres de mama con receptores de estrógeno positivos, pero su sensibilidad es menor (con una elevación del 435 % al 66 %), aunque sigue siendo más valioso que muchos otros marcadores, para el diagnóstico de cánceres de mama triple negativos . Este análisis se utiliza ampliamente como un marcador clínicamente útil para el cáncer de mama. [ 34 ] [ 35 ]

Otros tipos de tumores

De forma similar a los tumores de mama, el papel de GATA3 en la génesis de otros tipos de tumores no está claro, pero la detección de su producto factor de transcripción puede ser útil para el diagnóstico. El análisis inmunocitoquímico de la proteína GATA3 se considera un marcador valioso para ciertos tipos de cánceres de vejiga y uretra , así como para tumores de glándulas paratiroides (cancerosos o benignos). Informes de series individuales sugieren que este análisis también podría ser útil para diagnosticar tumores de glándulas salivales , carcinomas de conductos salivales , carcinomas secretores análogos de mama , tumores de Brenner ováricos benignos , restos de células de Walthard benignos y paragangliomas . [ 36 ] [ 14 ]

Interacciones

Se ha demostrado que GATA3 interactúa con los siguientes reguladores de factores de transcripción: ZFPM1 y ZFPM2 ; [ 21 ] LMO1 ; [ 37 ] [ 38 ] y FOXA1 . [ 39 ] Estos reguladores pueden promover o inhibir a GATA3 en la estimulación de la expresión de sus genes diana.

Véase también

Referencias

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Atribución

Este artículo incorpora texto de la Biblioteca Nacional de Medicina de los Estados Unidos , que es de dominio público .

Lecturas adicionales

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