GDF11

El factor de diferenciación del crecimiento 11 (GDF11), también conocido como proteína morfogenética ósea 11 (BMP-11), es una proteína que en humanos está codificada por el gen del factor de diferenciación del crecimiento 11. ^{[ 5 ]} El GDF11 es un miembro de la familia del factor de crecimiento transformante beta . ^{[ 6 ]}

GDF11 actúa como una citocina y su secuencia está altamente conservada entre humanos, ratones y ratas. ^{[ 7 ]} El grupo de proteínas morfogenéticas óseas se caracteriza por un sitio de procesamiento proteolítico polibásico, que se escinde para producir una proteína que contiene siete residuos de cisteína conservados . ^{[ 8 ]}

GDF11 se expresa en muchos tejidos, incluyendo músculo esquelético, páncreas, piel, riñón, sistema nervioso y retina. ^{[ 6 ]}

Los estudios de deleción y sobreexpresión génica indican que GDF11 regula principalmente el desarrollo embrionario del sistema esquelético. También puede contribuir a la regulación del desarrollo del sistema nervioso central, los vasos sanguíneos, el riñón y otros tejidos. ^{[ 9 ] [ 10 ] [ 11 ] [ 12 ] [ 13 ]}

Inicialmente se informó que GDF11 mejoraba los resultados de enfermedades neurodegenerativas y neurovasculares, aumentaba el volumen del músculo esquelético y mejoraba la fuerza muscular ^{[ 14 ]} . Sin embargo, varios grupos demostraron posteriormente que la sobreexpresión de GDF11 causa atrofia muscular. En retrospectiva, esto no es sorprendente, ya que GDF11 es 90% idéntico a la miostatina, un conocido inhibidor del crecimiento muscular. GDF11 se une a los mismos receptores ActRIIA/B, iniciando la fosforilación de los factores de transcripción SMAD2/3 ^{[ 15 ]} .

GDF11 pertenece a la superfamilia del factor de crecimiento transformante beta que controla el patrón anteroposterior regulando la expresión de los genes Hox . ^{[ 16 ]} Determina los dominios de expresión de los genes Hox y la identidad rostrocaudal en la médula espinal caudal . ^{[ 12 ]}

Durante el desarrollo del ratón, la expresión de GDF11 comienza en la yema de la cola y la región de la placa neural caudal . Los ratones knock-out de GDF muestran defectos esqueléticos como resultado de problemas de patrón con posicionamiento anteroposterior. ^{[ 17 ]} Esta citocina también inhibe la proliferación de progenitores neuronales del receptor olfativo para regular el número de neuronas en el epitelio olfativo , ^{[ 18 ]} y controla la competencia de las células progenitoras para regular el número de células ganglionares de la retina que se desarrollan en la retina . ^{[ 19 ]} Otros estudios en ratones sugieren que GDF11 está involucrado en la formación mesodérmica y la neurogénesis durante el desarrollo embrionario.

GDF11 puede unirse a los receptores de la superfamilia TGF-beta tipo I ACVR1B (ALK4), TGFBR1 (ALK5) y ACVR1C (ALK7), pero utiliza predominantemente ALK4 y ALK5 para la transducción de señales. ^{[ 16 ]} También está estrechamente relacionado con la miostatina , un regulador negativo del crecimiento muscular, ^{[ 20 ] [ 21 ]} tanto estructural como filogenéticamente. ^{[ 22 ]}

GDF11 es estructuralmente similar a la miostatina en un 90 %. Inicialmente se informó que los niveles de GDF11 disminuyen con la edad y ejercen efectos regenerativos antienvejecimiento en el músculo esquelético de ratones ^{[ 23 ]} . Sin embargo, posteriormente se demostró que los reactivos utilizados no eran selectivos y que los autores estaban midiendo miostatina, no GDF11 ^{[ 24 ]} . GDF11 no disminuye con la edad y sus mecanismos de señalización posteriores son similares a los de la miostatina.

Elevian, una empresa derivada de la universidad cuyos fundadores incluyen a los investigadores del Instituto de Células Madre de Harvard, la Dra. Amy Wagers , el Dr. Lee Rubin y el Dr. Rich Lee, ha recaudado 58 millones de dólares en dos rondas de financiación para estudiar GDF11. El 19 de junio de 2022, el New York Times publicó un artículo sobre GDF11 y Elevian titulado "¿Puede una proteína 'mágica' ralentizar el proceso de envejecimiento?". ^{[ 25 ]} El artículo afirmaba que Elevian llevaría a cabo ensayos clínicos con GDF11 para reparar el daño causado por un accidente cerebrovascular en humanos a partir del primer trimestre de 2023. ^{[ 25 ]}

Los niveles de GDF11 en individuos con trastorno depresivo mayor son significativamente más bajos en comparación con los controles sanos. La administración de GDF11 en ratones envejecidos estimula la autofagia neuronal, lo que mejora la memoria y alivia la senescencia y los síntomas similares a la depresión de manera independiente de la neurogénesis. ^{[ 26 ]} inflamación, que podría ser la causa de una mayor expresión de GDF11 en pacientes con cáncer de colon. ^{[ 27 ]}

• Ubicación del gen humano GDF11 en el navegador genómico de UCSC .
• Detalles del gen humano GDF11 en el navegador genómico de UCSC .
• Resumen de toda la información estructural disponible en el PDB para UniProt : O95390 (factor de crecimiento/diferenciación 11) en el PDBe-KB .