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Factor de diferenciación del crecimiento 9

El factor de crecimiento/diferenciación 9 es una proteína que en humanos está codificada por el gen GDF9 . [ 5 ] [ 6 ] Los factores de crecimiento sintetizados por las células s...

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El factor de crecimiento/diferenciación 9 es una proteína que en humanos está codificada por el gen GDF9 . [ 5 ] [ 6 ]

Los factores de crecimiento sintetizados por las células somáticas ováricas afectan directamente el crecimiento y la función del ovocito . El factor de diferenciación del crecimiento 9 (GDF9) se expresa en los ovocitos y se considera esencial para la foliculogénesis ovárica. El GDF9 pertenece a la superfamilia del factor de crecimiento transformante beta (TGFβ) . [ 6 ]

Factor de diferenciación del crecimiento 9 (GDF9)

El factor de diferenciación del crecimiento 9 (GDF9) es un factor de crecimiento derivado del ovocito perteneciente a la superfamilia del factor de crecimiento transformante β (TGF-β). [ 7 ] Se expresa en gran medida en el ovocito y ejerce una influencia crucial sobre las células somáticas circundantes, en particular las células de la granulosa, el cúmulo y la teca. [ 7 ] Las interacciones paracrinas entre el ovocito en desarrollo y las células foliculares circundantes son esenciales para la correcta progresión tanto del folículo como del ovocito. [ 8 ] El GDF9 es esencial para el proceso general de foliculogénesis , ovogénesis y ovulación , y por lo tanto desempeña un papel fundamental en la fertilidad femenina. [ 8 ]

Vía de señalización

GDF9 actúa a través de dos receptores en las células que rodean al ovocito: se une al receptor de la proteína morfogenética ósea 2 (BMPRII) y, posteriormente, utiliza el receptor de TGF-β tipo 1 (ALK5). [ 9 ] La activación del receptor del ligando permite la fosforilación y activación de las proteínas SMAD. [ 8 ] Las proteínas SMAD son factores de transcripción presentes en vertebrados, insectos y nematodos, y son los sustratos intercelulares de todas las moléculas de TGF-β. [ 10 ] GDF9 activa específicamente SMAD2 y SMAD3, que forman un complejo con SMAD4, un socio común de todas las proteínas SMAD, el cual puede translocarse al núcleo para regular la expresión génica. [ 9 ]

Función en la foliculogénesis

Desarrollo folicular temprano

En muchas especies de mamíferos, GDF9 es esencial para el desarrollo folicular temprano a través de su acción directa sobre las células de la granulosa, permitiendo la proliferación y diferenciación [ 7 ] La deleción de ''Gdf9'' resulta en una disminución del tamaño del ovario, la detención del desarrollo folicular en la etapa del folículo primario y la ausencia de cualquier cuerpo lúteo. [ 11 ] La capacidad proliferativa de las células de la granulosa se reduce significativamente de modo que no más de una sola capa de células de la granulosa puede rodear y, por lo tanto, sostener al ovocito en desarrollo. [ 7 ] Cualquier formación de células somáticas después de la capa primaria es atípica y asimétrica. [ 11 ] Normalmente el folículo se vuelve atrésico y degenera, aunque esto no ocurre, lo que enfatiza la anormalidad de estas células de soporte. [ 11 ] La deficiencia de GDF9 está además relacionada con la regulación positiva de la inhibina. [ 7 ] La expresión normal de GDF9 permite la regulación negativa de la inhibina a y, por lo tanto, promueve la capacidad del folículo para progresar más allá de la etapa primaria de desarrollo. [ 12 ]

La exposición in vitro del tejido ovárico de mamíferos a GDF9 promueve la progresión del folículo primario. [ 13 ] [ 14 ] GDF9 estimula el crecimiento de los folículos preantrales al prevenir la apoptosis de las células de la granulosa. [ 15 ] Esto puede ocurrir a través de un aumento en la expresión del receptor de la hormona foliculoestimulante (FSH) o ser el resultado de la señalización post-receptor. [ 7 ]

Algunas razas de ovejas muestran una variedad de fenotipos de fertilidad debido a ocho polimorfismos de un solo nucleótido (SNP) en la región codificante de GDF9. [ 16 ] Se identificó un SNP en el gen Gdf9 que produce un cambio de aminoácido no conservativo, por lo que las ovejas homocigotas para el SNP eran infértiles y carecían por completo de crecimiento folicular. [ 17 ]

Desarrollo folicular tardío

Es típico de las etapas posteriores del desarrollo folicular la aparición de células del cúmulo . [ 18 ] GDF9 causa la expansión de las células del cúmulo, un proceso característico en el desarrollo folicular normal. [ 8 ] GDF9 induce la hialuronano sintasa 2 (Has2) y suprime la síntesis de ARNm del activador del plasminógeno de la uroquinasa (uPA) en las células de la granulosa. [ 18 ] Esto permite una matriz extracelular rica en ácido hialurónico, lo que permite la expansión de las células del cúmulo. [ 19 ] El silenciamiento de la expresión de GDF9 resulta en la ausencia de expansión de las células del cúmulo, lo que resalta el papel integral de la señalización de GDF9 en la alteración de las enzimas de las células de la granulosa y, por lo tanto, permite la expansión de las células del cúmulo en las etapas tardías de la foliculogénesis. [ 18 ] [ 20 ]

Función en la ovogénesis y la ovulación

Función en la ovogénesis

La falta de GDF9 causa alteraciones fisiopatológicas en el propio ovocito, además de una grave anomalía folicular. Los ovocitos alcanzan un tamaño normal y forman una zona pelúcida, aunque los orgánulos se agrupan y no se forman gránulos corticales. [ 11 ] En los ovocitos deficientes en GDF9, la capacidad meiótica se ve significativamente alterada, de modo que menos de la mitad progresa a la metafase 1 o 2 y un gran porcentaje de ovocitos presenta una ruptura anormal de la vesícula germinal. [ 11 ] Dado que las células del cúmulo rodean al ovocito durante el desarrollo y permanecen con él una vez ovulado, la expresión de GDF9 en las células del cúmulo es importante para permitir un microambiente ovocitario ideal. [ 18 ] El fenotipo alterado observado en los ovocitos deficientes en GDF9 probablemente se deba a la falta de aporte de células somáticas en las etapas posteriores de la foliculogénesis. [ 11 ]

Función en la ovulación

GDF9 es necesario justo antes del pico de la hormona luteinizante (LH), un evento clave responsable de la ovulación. [ 7 ] Antes del pico de LH, GDF9 apoya la función metabólica de las células del cúmulo, permitiendo la glucólisis y la biosíntesis de colesterol. [ 21 ] El colesterol es un precursor de muchas hormonas esteroides esenciales como la progesterona . Los niveles de progesterona aumentan significativamente después de la ovulación para apoyar las primeras etapas de la embriogénesis. [ 7 ] En los folículos preovulatorios, GDF9 promueve la producción de progesterona a través de la estimulación de la vía de señalización del receptor EP2 de prostaglandina. [ 22 ]

Alteración de la expresión de GDF9 en humanos

Mutaciones en GDF9

Las mutaciones GDF9 están presentes en mujeres con insuficiencia ovárica prematura, además de en madres de gemelos dicigóticos. [ 7 ] [ 23 ] Se han encontrado tres mutaciones de cambio de sentido particulares: GDF9 P103S , GDF9 P374L y GDF9 R454C , aunque GDF9 P103S está presente tanto en mujeres con gemelos dicigóticos como en mujeres con insuficiencia ovárica prematura. [ 7 ] Dado que la misma mutación está vinculada a un fenotipo poliovulatorio y al fallo de la ovulación, se cree que estas mutaciones alteran la tasa de ovulación, en lugar de aumentarla o disminuirla específicamente. [ 7 ] La mayoría de estas mutaciones se localizan en la región pro del gen que codifica GDF9, un área esencial para la dimerización y, por lo tanto, la activación de la proteína codificada. [ 24 ] [ 25 ]

El SOP representa aproximadamente el 90% de la infertilidad por anovulación, afectando al 5-10% de las mujeres en edad reproductiva. [ 26 ] En mujeres con SOP, el ARNm de GDF9 disminuye en todas las etapas del desarrollo folicular en comparación con las mujeres sin SOP. [ 7 ] En particular, los niveles de GDF9 aumentan a medida que el folículo se desarrolla desde las etapas primordiales hasta las etapas más maduras. [ 27 ] Las mujeres con SOP tienen una expresión considerablemente menor de GDF9 en las etapas primordiales, primarias y secundarias de la foliculogénesis. [ 27 ] La expresión de GDF9 no solo se reduce en mujeres con SOP, sino que también se retrasa. [ 27 ] A pesar de estos hechos, la relación exacta entre GDF9 y el SOP no está bien establecida. [ 7 ]

Interacción sinérgica

La proteína morfogenética ósea 15 (BMP15) se expresa en gran medida en el ovocito y las células foliculares circundantes, contribuyendo significativamente a la foliculogénesis y la ovogénesis. [ 7 ] Al igual que GDF9, BMP15 pertenece a la superfamilia TGF-β. [ 7 ] Las diferencias en la acción sinérgica de BMP15 y GDF9 parecen depender de la especie. [ 7 ] BMP15 y GDF9 actúan de manera aditiva para aumentar la proliferación mitótica en las células de la granulosa de oveja, aunque no se observa el mismo efecto en las células de la granulosa bovina. [ 28 ] El silenciamiento de ''Bmp15'' en ratones produce fertilidad parcial, pero una apariencia histológica normal del ovario. [ 23 ] Sin embargo, cuando esto se combina con el silenciamiento de un alelo de ''Gdf9'', los ratones son completamente infértiles debido a una foliculogénesis insuficiente y una morfología alterada de las células del cúmulo. [ 23 ] Los ratones con este genoma tampoco liberan ovocitos, lo que resulta en ovocitos atrapados en el cuerpo lúteo. [ 23 ] Este fenotipo está ausente en los ratones silenciados con ''Gdf9'' y solo se presenta en una pequeña población de ratones silenciados con ''Bmp15''. [ 23 ] Esto revela la relación sinérgica de GDF9 y BMP15, por la cual el silenciamiento de ambos genes resulta en un resultado más severo que cualquiera de los genes por separado. Se cree que cualquier efecto cooperativo de GDF9 y BMP15 está modulado a través del receptor BMPRII. [ 29 ]

GDF9 desempeña un papel importante en el desarrollo de los folículos primarios en el ovario . [ 30 ] Tiene un papel crítico en el crecimiento de las células de la granulosa y de la teca , así como en la diferenciación y maduración del ovocito. [ 13 ] [ 31 ]

GDF9 se ha relacionado con diferencias en la tasa de ovulación [ 32 ] [ 33 ] y en el cese prematuro de la función ovárica, [ 34 ] por lo tanto tiene un papel significativo en la fertilidad .

El receptor de la superficie celular a través del cual GDF9 genera una señal es el receptor de la proteína morfogenética ósea tipo II ( BMPR2 ). [ 35 ] [ 36 ]

Referencias

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