proteína ácida fibrilar glial

La proteína ácida fibrilar glial ( GFAP ) es una proteína codificada por el gen GFAP en humanos. ^{[ 5 ]} Es una proteína de filamento intermedio (FI) de tipo III que se expresa en numerosos tipos de células del sistema nervioso central (SNC), incluyendo astrocitos ^{[ 6 ]} y células ependimarias durante el desarrollo. ^{[ 7 ]} También se ha encontrado que la GFAP se expresa en glomérulos y fibroblastos peritubulares tomados de riñones de rata, ^{[ 8 ]} células de Leydig del testículo tanto en hámsteres ^{[ 9 ]} como en humanos, ^{[ 10 ]} queratinocitos humanos , ^{[ 11 ]} osteocitos y condrocitos humanos ^{[ 12 ]} y células estrelladas del páncreas y el hígado en ratas. ^{[ 13 ]}

La GFAP está estrechamente relacionada con los otros tres miembros de la familia IF de tipo III no epiteliales : vimentina , desmina y periferina , todos ellos implicados en la estructura y función del citoesqueleto celular . Se cree que la GFAP contribuye a mantener la resistencia mecánica de los astrocitos ^{[ 14 ]} , así como la forma de las células, pero su función exacta aún no se comprende del todo, a pesar de la cantidad de estudios que la utilizan como marcador celular . La proteína fue nombrada, aislada y caracterizada por primera vez por Lawrence F. Eng en 1969 ^{[ 15 ].} En humanos, se localiza en el brazo largo del cromosoma 17 ^{[ 16 ]} .

Los filamentos intermedios de tipo III contienen tres dominios, denominados dominios de cabeza, varilla y cola. La secuencia de ADN específica para el dominio de varilla puede variar entre los distintos filamentos intermedios de tipo III, pero la estructura de la proteína está altamente conservada. Este dominio de varilla se enrolla alrededor del de otro filamento para formar un dímero , con los extremos N-terminal y C-terminal de cada filamento alineados. Los filamentos de tipo III, como la GFAP, son capaces de formar tanto homodímeros como heterodímeros ; la GFAP puede polimerizarse con otras proteínas de tipo III. ^{[ 17 ]} La GFAP y otras proteínas IF de tipo III no pueden ensamblarse con las queratinas , los filamentos intermedios de tipo I y II : en las células que expresan ambas proteínas, se forman dos redes de filamentos intermedios separadas, ^{[ 18 ]} lo que puede permitir la especialización y una mayor variabilidad.

Para formar redes, los dímeros iniciales de GFAP se combinan para formar tetrámeros escalonados , ^{[ 19 ]} que son las subunidades básicas de un filamento intermedio . Dado que los dominios de varilla por sí solos in vitro no forman filamentos, los dominios de cabeza y cola no helicoidales son necesarios para la formación de filamentos. ^{[ 17 ]} Las regiones de cabeza y cola presentan una mayor variabilidad de secuencia y estructura. A pesar de esta mayor variabilidad, la cabeza de GFAP contiene dos argininas conservadas y un residuo aromático que se ha demostrado que son necesarios para un ensamblaje adecuado. ^{[ 20 ]}

La GFAP se expresa en el sistema nervioso central (SNC) en los astrocitos , y la concentración de GFAP difiere entre las distintas regiones del SNC, donde los niveles más altos se encuentran en el bulbo raquídeo , la médula espinal cervical y el hipocampo . ^{[ 6 ] [ 21 ] [ 22 ]} Está involucrada en muchos procesos importantes del SNC, incluyendo la comunicación celular y el funcionamiento de la barrera hematoencefálica .

Se ha demostrado que la GFAP desempeña un papel en la mitosis al ajustar la red de filamentos presente en la célula. Durante la mitosis, hay un aumento en la cantidad de GFAP fosforilada y un movimiento de esta proteína modificada hacia el surco de segmentación. ^{[ 23 ]} Hay diferentes conjuntos de quinasas en acción; la quinasa cdc2 actúa solo en la transición de la fase G2 , mientras que otras quinasas de GFAP están activas solo en el surco de segmentación . Esta especificidad de localización permite una regulación precisa de la distribución de GFAP a las células hijas. Los estudios también han demostrado que los ratones knockout de GFAP experimentan múltiples procesos degenerativos que incluyen mielinización anormal , deterioro de la estructura de la sustancia blanca y deterioro funcional/estructural de la barrera hematoencefálica . ^{[ 24 ]} Estos datos sugieren que la GFAP es necesaria para muchas funciones críticas en el SNC.

Se propone que la GFAP desempeña un papel en las interacciones astrocito-neurona, así como en la comunicación célula-célula . In vitro , utilizando ARN antisentido , los astrocitos que carecen de GFAP no forman las extensiones que normalmente presentan las neuronas. ^{[ 25 ]} Los estudios también han demostrado que las células de Purkinje en ratones knockout de GFAP no exhiben una estructura normal, y estos ratones muestran déficits en experimentos de condicionamiento como la tarea de parpadeo. ^{[ 26 ]} Los estudios bioquímicos de la GFAP han mostrado fosforilación dependiente de MgCl ₂ y/o calcio / calmodulina en varios residuos de serina o treonina por PKC y PKA ^{[ 27 ]} que son dos quinasas importantes para la transducción citoplasmática de señales. Estos datos resaltan la importancia de la GFAP para la comunicación célula-célula.

También se ha demostrado que la GFAP es importante en la reparación después de una lesión del SNC. Más específicamente por su papel en la formación de cicatrices gliales en múltiples ubicaciones en todo el SNC, incluyendo el ojo ^{[ 28 ]} y el cerebro . ^{[ 29 ]}

Existen múltiples trastornos asociados con una regulación inadecuada de GFAP, y las lesiones pueden provocar reacciones perjudiciales en las células gliales . La cicatrización glial es consecuencia de diversas afecciones neurodegenerativas , así como de lesiones que seccionan el tejido neural. La cicatriz se forma por la interacción de los astrocitos con el tejido fibroso para restablecer los márgenes gliales alrededor del núcleo central de la lesión ^{[ 30 ]} y se debe en parte a la sobreexpresión de GFAP ^{[ 31 ] .}

Otra afección directamente relacionada con GFAP es la enfermedad de Alexander , un trastorno genético raro. Sus síntomas incluyen retraso mental y físico, demencia , agrandamiento del cerebro y la cabeza, espasticidad (rigidez de brazos y/o piernas) y convulsiones . ^{[ 32 ]} El mecanismo celular de la enfermedad es la presencia de acumulaciones citoplasmáticas que contienen GFAP y proteínas de choque térmico , conocidas como fibras de Rosenthal . ^{[ 33 ]} Se ha demostrado que las mutaciones en la región codificante de GFAP contribuyen a la acumulación de fibras de Rosenthal. ^{[ 34 ]} Se ha propuesto que algunas de estas mutaciones son perjudiciales para la formación del citoesqueleto , así como un aumento en la actividad de la caspasa 3 , ^{[ 35 ]} lo que conduciría a una mayor apoptosis de las células con estas mutaciones. Por lo tanto, GFAP juega un papel importante en la patogénesis de la enfermedad de Alexander.

Cabe destacar que se ha informado que la expresión de algunas isoformas de GFAP disminuye en respuesta a una infección aguda o neurodegeneración . ^{[ 36 ]} Además, también se ha informado una reducción en la expresión de GFAP en la encefalopatía de Wernicke . ^{[ 37 ]} La glicoproteína de la envoltura viral del VIH-1, gp120, puede inhibir directamente la fosforilación de GFAP y los niveles de GFAP pueden disminuir en respuesta a una infección crónica por VIH-1, ^{[ 38 ]} varicela zóster , ^{[ 39 ]} y pseudorrabia . ^{[ 40 ]} Se han informado disminuciones en la expresión de GFAP en el síndrome de Down , la esquizofrenia , el trastorno bipolar y la depresión . ^{[ 36 ]}

La elevada abundancia de GFAP en el SNC ha generado un gran interés en esta proteína como biomarcador sanguíneo de lesiones agudas en el cerebro y la médula espinal en diferentes tipos de mecanismos patológicos, como el traumatismo craneoencefálico y la enfermedad cerebrovascular . ^{[ 41 ]} Tras un accidente cerebrovascular isquémico, los niveles sanguíneos de GFAP alcanzan su pico máximo a los tres días y se correlacionan fuertemente con el volumen del infarto. ^{[ 42 ]} También se han encontrado niveles elevados de GFAP en sangre en enfermedades neuroinflamatorias, como la esclerosis múltiple y la neuromielitis óptica , una enfermedad que afecta a los astrocitos. ^{[ 41 ]} En un estudio de 22 pacientes pediátricos sometidos a oxigenación por membrana extracorpórea (ECMO), los niños con niveles anormalmente altos de GFAP tenían 13 veces más probabilidades de morir y 11 veces más probabilidades de sufrir daño cerebral que los niños con niveles normales de GFAP. ^{[ 43 ]}

Aunque la GFAP alfa es la única isoforma capaz de ensamblarse homoméricamente, la GFAP tiene 8 isoformas diferentes que marcan distintas subpoblaciones de astrocitos en el cerebro humano y de roedores. Estas isoformas incluyen la GFAP kappa, la GFAP +1 y la GFAP delta, actualmente la mejor estudiada. La GFAP delta parece estar relacionada con las células madre neurales (CMN) y podría estar implicada en la migración. La GFAP+1 es un anticuerpo que marca dos isoformas. Si bien se supone que los astrocitos positivos para GFAP+1 no son astrocitos reactivos, presentan una amplia variedad de morfologías , incluyendo prolongaciones de hasta 0,95  mm (observadas en el cerebro humano). La expresión de astrocitos positivos para GFAP+1 está relacionada con la vejez y el inicio de la patología de la enfermedad de Alzheimer . ^{[ 46 ]}

Se ha demostrado que la proteína ácida fibrilar glial interactúa con MEN1 ^{[ 47 ]} y PSEN1 . ^{[ 48 ]}

• Síndrome de microdeleción 17q21.31 (síndrome de Koolen-de Vries)
• tinción de GFAP

• Entrada de GeneReviews/NCBI/NIH/UW sobre la enfermedad de Alexander archivada el 18/01/2017 en Wayback Machine.
• Entradas de OMIM sobre la enfermedad de Alexander
• Proteína ácida fibrilar glial en los encabezamientos de materias médicas (MeSH) de la Biblioteca Nacional de Medicina de EE. UU.
• Resumen de toda la información estructural disponible en el PDB para UniProt : P14136 (proteína ácida fibrilar glial) en el PDBe-KB .