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Articulo de referencia

TNFRSF18

El miembro 18 de la superfamilia del receptor del factor de necrosis tumoral (TNFRSF18), también conocido como proteína relacionada con el TNFR inducida por glucocorticoides (GI...

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El miembro 18 de la superfamilia del receptor del factor de necrosis tumoral (TNFRSF18), también conocido como proteína relacionada con el TNFR inducida por glucocorticoides (GITR) o CD357, está codificado por el gen tnfrsf18 en el cromosoma 4 de los ratones. GITR es una proteína transmembrana de tipo I y se describe en 4 isoformas diferentes. [ 5 ] [ 6 ] El ortólogo humano de GITR, también llamado receptor de la familia TNFR inducible por activación (AITR), está codificado por el gen TNFRSF18 en el cromosoma 1. [ 7 ] [ 8 ]

Distribución tisular

GITR se expresa constitutivamente en las células T reguladoras CD25+ CD4 + y su expresión aumenta en todos los subconjuntos de células T tras la activación. GITR también se expresa en neutrófilos y células NK murinas. [ 9 ]

Estructura

GITR es un miembro de la superfamilia TNFR y comparte una alta homología en el dominio citoplasmático, caracterizado por pseudorrepeticiones de cisteína, con otros miembros de TNFRSF, como CD137, OX40 o CD27. [ 8 ]

Función

GITR interactúa con su ligando (GITRL) que se expresa en las células presentadoras de antígenos (APC) y en las células endoteliales. [ 9 ]

AITR

El receptor del factor de necrosis tumoral inducible por activación humano (AITR) y su ligando, AITRL, son importantes moléculas coestimuladoras en la patogénesis de las enfermedades autoinmunes. A pesar de la importancia de estas moléculas coestimuladoras en las enfermedades autoinmunes, su papel en la reacción autoinmune a los fragmentos de disco herniado aún no se ha explorado. [ 10 ]

GITR

GITR fue identificado como un nuevo miembro de la superfamilia de receptores de TNF, mediante la comparación de la expresión génica en líneas celulares T murinas no tratadas y tratadas con DEX. [ 5 ]

GITR es un receptor de superficie coestimulador para las células T y, tras interactuar con GITRL, mantiene la activación, proliferación y producción de citocinas de las células T, además de protegerlas de la apoptosis inducida por anti-CD3. GITR puede utilizarse como marcador de Treg y su señalización anula la función supresora de las células T reguladoras. Asimismo, GITR participa en el desarrollo de Treg, ya que se expresa en los progenitores de Treg CD4+CD25+Foxp3-. [ 9 ] [ 11 ] [ 12 ] [ 13 ] [ 14 ]

Los ratones GITR -/- no presentan problemas de desarrollo y son fértiles. Tienen un bloqueo completo en la activación de células T inducida por anti-CD3 y una disminución en los progenitores de células T reguladoras. Tras el desafío infeccioso, los ratones GTIR -/- desarrollaron menos inflamación que sus hermanos de camada WT. [ 13 ] [ 15 ] [ 11 ] [ 14 ]

Señalización

GITR no posee actividad enzimática y la señalización se propaga mediante el reclutamiento de miembros de la familia TRAF, específicamente TRAF1, TRAF2 y TRAF5, al complejo de señalización de GITR. La señalización se media a través de las vías NF-κB y MAPK. Existe evidencia de que GITR desempeña un papel único en las células T CD8+ y CD4+. La señalización de GITR reduce el umbral de señalización de CD28 en las células T CD8+ o induce la expresión de CD137 en las células T de memoria CD8+. En las células T reguladoras CD4+, la señalización de GITR promueve su expansión, inhibe la capacidad supresora de las células Treg y promueve la resistencia de las células T efectoras a la supresión por parte de las células Treg. [ 11 ] [ 16 ]

Importancia clínica

GITR despierta gran interés como una de las moléculas de punto de control inmunitario con potencial en el tratamiento del cáncer. La señalización de GITR puede promover una respuesta inmunitaria antitumoral y antiinfecciosa, pero también puede ser un factor desencadenante de enfermedades autoinmunes. La respuesta a la señalización de GITR varía según la expresión de GITR en los diferentes tipos de células inmunitarias. Aún se desconoce cómo se modula la señalización de GITR en las distintas células. Los anticuerpos agonistas de GITR se encuentran en ensayos clínicos como activadores de las células T CD8 efectoras, a la vez que disminuyen el número de células T reguladoras supresoras circulantes. La respuesta limitada a los anticuerpos agonistas de GITR se potencia en combinación con terapias anti-PD-1 o anti-CTLA-4. [ 9 ] [ 12 ] [ 11 ] [ 16 ]

Los ratones GITR -/- en un modelo de pancreatitis tienen niveles reducidos de IkBα y una expresión disminuida de la proteína NF-kB p65 en el tejido pancreático, así como marcadores proapoptóticos aumentados (p. ej., Bax) y marcadores antiapoptóticos disminuidos (p. ej., Bcl-2). [ 11 ] [ 17 ]

aterosclerosis

La aterosclerosis es una enfermedad autoinflamatoria que pertenece al grupo de enfermedades cardiovasculares (ECV). En la progresión de la aterosclerosis, se forman placas con lipoproteínas de baja densidad (LDL) modificadas. Se detectó la expresión de GITR en macrófagos y linfocitos T de las placas. Además, se detectó GITR soluble (sGITR) en el plasma de los pacientes. GITR podría utilizarse como biomarcador de pacientes con ECV, ya que su expresión en las placas y sus niveles plasmáticos permiten distinguir a los pacientes con ECV de los controles sanos. [ 18 ] [ 11 ]

modelos animales

Modelo de asma: La activación de GITR impulsa la infiltración de eosinófilos en los pulmones e induce la producción de citocinas. Modelo de artritis: La activación de GITR aumenta el número de células Th17 en los órganos linfoides secundarios y estimula la producción de citocinas. Modelo de dermatitis atópica: La activación de la vía GITR-GITRL favorece la producción de atrayentes de células T reguladoras (CCL17 y CCL27) y promueve la producción de citocinas inducidas por Th2. La inhibición de la vía GITR-GITRL podría disminuir la gravedad de diversas enfermedades, como el asma, la artritis o la dermatitis atópica. [ 11 ] [ 19 ] [ 20 ] [ 21 ]

Referencias

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  2. 1 2 3 GRCm38: Versión 89 de Ensembl: ENSMUSG00000041954 – Ensembl , mayo de 2017
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Lecturas adicionales

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Este artículo incorpora texto de la Biblioteca Nacional de Medicina de los Estados Unidos , que es de dominio público .