GLUT1

El transportador de glucosa 1 (o GLUT1 ), también conocido como transportador de glucosa facilitado de la familia 2 de transportadores de solutos (SLC2A1), es una proteína uniportadora que en humanos está codificada por el gen SLC2A1 . ^{[ 5 ]} GLUT1 facilita el transporte de glucosa a través de las membranas plasmáticas de las células de mamíferos. ^{[ 6 ]} Este gen codifica un transportador de glucosa facilitador que se expresa en gran medida en eritrocitos y células endoteliales, incluidas las células de la barrera hematoencefálica . La proteína codificada se encuentra principalmente en la membrana celular y en la superficie celular, donde también puede funcionar como un receptor para el virus de la leucemia de células T humanas (HTLV) I y II . ^{[ 7 ]} GLUT1 representa el 2 por ciento de la proteína en la membrana plasmática de los eritrocitos. Durante el desarrollo temprano, la expresión de GLUT1 se compartimentaliza en diferentes tejidos, asegurando que los requerimientos metabólicos se satisfagan de manera específica para cada tejido. Este metabolismo de la glucosa específico de cada tejido es esencial para regular la diferenciación de linajes específicos, como la transición del epiblasto al mesodermo durante la gastrulación. La función de GLUT1 en la captación de glucosa apoya las necesidades metabólicas localizadas que interactúan con las vías de señalización del desarrollo para dar forma al plan corporal emergente. ^{[ 8 ]}

Las mutaciones en este gen pueden causar el síndrome de deficiencia de GLUT1 tipo 1, el síndrome de deficiencia de GLUT1 tipo 2 , la epilepsia generalizada idiopática tipo 12, la distonía tipo 9 y la criohidrocitosis por deficiencia de estomatina . ^{[ 9 ] [ 10 ]} La alteración en el transporte de glucosa mediado por GLUT1 puede provocar defectos en la diferenciación y morfogénesis celular.

GLUT1 fue el primer transportador de glucosa caracterizado. GLUT1 está altamente conservado. ^{[ 5 ]} GLUT1 de humanos y ratones tiene un 98 % de identidad a nivel de aminoácidos. GLUT1 está codificado por el gen SLC2 y pertenece a una familia de 14 genes que codifican proteínas GLUT. ^{[ 11 ]}

El gen SLC2A1 se encuentra en el brazo p del cromosoma 1 en la posición 34.2 y tiene 10 exones que abarcan 33.802 pares de bases. ^{[ 7 ]} El gen produce una proteína de 54,1 kDa compuesta por 492 aminoácidos . ^{[ 12 ] [ 13 ] [ 14 ] [ 15 ]} Es una proteína multipaso ubicada en la membrana celular. ^{[ 9 ] [ 10 ]} Esta proteína carece de una secuencia señal ; se predice que su extremo C , su extremo N y el dominio altamente hidrofílico en el centro de la proteína se encuentran en el lado citoplasmático de la membrana celular. ^{[ 15 ] [ 5 ]}

GLUT1 se comporta como una enzima de Michaelis-Menten y contiene 12 hélices alfa transmembrana , cada una con 20 residuos de aminoácidos. Un análisis de rueda helicoidal muestra que las hélices alfa transmembrana son anfipáticas , con un lado polar y el otro hidrofóbico. Se cree que seis de estas hélices transmembrana se unen en la membrana para crear un canal polar en el centro a través del cual puede pasar la glucosa, con las regiones hidrofóbicas en el exterior del canal adyacentes a las colas de ácidos grasos de la membrana.

El metabolismo energético de los eritrocitos depende de un suministro constante de glucosa proveniente del plasma sanguíneo , donde la concentración de glucosa se mantiene en aproximadamente 5 mM. La glucosa ingresa al eritrocito por difusión facilitada a través de un transportador de glucosa específico, a una velocidad aproximadamente 50 000 veces mayor que la difusión transmembrana no catalizada. El transportador de glucosa de los eritrocitos (denominado GLUT1 para distinguirlo de transportadores de glucosa similares en otros tejidos) es una proteína integral de tipo III con 12 segmentos hidrofóbicos, cada uno de los cuales se cree que forma una hélice transmembrana . La estructura detallada de GLUT1 aún se desconoce, pero un modelo plausible sugiere que el ensamblaje lado a lado de varias hélices produce un canal transmembrana revestido de residuos hidrofílicos que pueden formar enlaces de hidrógeno con la glucosa a medida que esta se mueve a través del canal. ^{[ 16 ]}

GLUT1 es responsable del bajo nivel de captación basal de glucosa necesario para mantener la respiración en la mayoría de las células de mamíferos. Los niveles de expresión de GLUT1 en las membranas celulares aumentan con la disminución de los niveles de glucosa y disminuyen con el aumento de los mismos. ^{[ 8 ]}

GLUT1 también participa en procesos de señalización celular , particularmente durante la embriogénesis , como la gastrulación . Específicamente, al determinar el nivel basal de flujo metabólico a través de la glucólisis , apoya la respuesta celular a morfógenos como los factores de crecimiento de fibroblastos (FGF) y las vías ERK posteriores . ^{[ 8 ]}

GLUT1 también es un receptor principal para la captación de vitamina C y glucosa , especialmente en mamíferos que no producen vitamina C, como parte de una adaptación para compensar participando en un proceso de reciclaje de vitamina C. En mamíferos que sí producen vitamina C, a menudo se expresa GLUT4 en lugar de GLUT1. ^{[ 17 ]}

La expresión de GLUT1 se produce en casi todos los tejidos, y el grado de expresión suele correlacionarse con la tasa de metabolismo celular de la glucosa. En el adulto, se expresa en niveles más altos en los eritrocitos y también en las células endoteliales de los tejidos de barrera, como la barrera hematoencefálica . ^{[ 18 ]}

Las mutaciones en el gen GLUT1 son responsables de la deficiencia de GLUT1 o enfermedad de De Vivo , que es un trastorno autosómico dominante poco frecuente. ^{[ 19 ]} Esta enfermedad se caracteriza por una baja concentración de glucosa en el líquido cefalorraquídeo (hipoglucorraquia), un tipo de neuroglucopenia , que resulta de una alteración en el transporte de glucosa a través de la barrera hematoencefálica.

Se ha demostrado que GLUT1 interactúa con GIPC1 . ^{[ 22 ]} Se encuentra en un complejo con adducina ( ADD2 ) y Dematina ( EPB49 ) e interactúa (a través de la región citoplasmática del extremo C) con la isoforma 2 de Dematina. ^{[ 23 ]} También interactúa con SNX27 ; la interacción es necesaria cuando se endocita para prevenir la degradación en los lisosomas y promover el reciclaje a la membrana plasmática. ^{[ 24 ]} Esta proteína interactúa con STOM . ^{[ 25 ]} Interactúa con SGTA (a través de la región rica en Gln) y tiene interacciones binarias con CREB3-2 . ^{[ 9 ] [ 10 ]}

GLUT1 tiene dos isoformas importantes en el cerebro: 45 kDa y 55 kDa. GLUT1 de 45 kDa está presente en astroglias y neuronas. GLUT1 de 55 kDa está presente en las células endoteliales de la vasculatura cerebral y es responsable del transporte de glucosa a través de la barrera hematoencefálica; su deficiencia provoca un nivel bajo de glucosa en el líquido cefalorraquídeo (menos de 60  mg/dl), lo que puede desencadenar convulsiones en personas con esta deficiencia.

Recientemente se ha descrito un inhibidor de GLUT1, DERL3, que a menudo se encuentra metilado en el cáncer colorrectal. En este tipo de cáncer, las metilaciones de DERL3 parecen mediar el efecto Warburg. ^{[ 26 ]}

Fasentin es un inhibidor de molécula pequeña del dominio intracelular de GLUT1 que impide la captación de glucosa. ^{[ 27 ]}

Recientemente, se ha descrito un nuevo inhibidor de GLUT1 más selectivo, Bay-876. ^{[ 28 ]}

Haz clic en genes, proteínas y metabolitos a continuación para acceder a los artículos correspondientes. ^{[ § 1 ]}

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Glucólisis y gluconeogénesis (edición)

1. ↑ El mapa interactivo de la ruta metabólica se puede editar en WikiPathways: "GlycolysisGluconeogenesis_WP534" .

• Entrada de GeneReviews/NIH/UW sobre el síndrome de deficiencia del transportador de glucosa tipo 1
• Glucosa+Transportador+Tipo+1 en los Encabezamientos de Materia Médica (MeSH) de la Biblioteca Nacional de Medicina de EE. UU.
• Resumen de toda la información estructural disponible en el PDB para UniProt : P11166 (familia de transportadores de solutos 2, miembro 1 del transportador de glucosa facilitado) en el PDBe-KB .

Este artículo incorpora texto de la Biblioteca Nacional de Medicina de los Estados Unidos , que es de dominio público .