GNMT

La glicina N -metiltransferasa es una enzima que en los humanos está codificada por el gen GNMT . ^{[ 5 ] [ 6 ] [ 7 ]}

La enzima fue descrita por primera vez por Blumenstein y Williams (1960) en el hígado de cobaya . ^{[ 8 ]} Sin embargo, esta enzima no fue purificada hasta 1972 en el hígado de conejo por Kerr. ^{[ 9 ]} En 1984, Cook y Wagner demostraron que una proteína de unión al folato citosólica hepática es idéntica a la GNMT. ^{[ 10 ]} El gen humano GMNT fue clonado en 2000 por Chen y colaboradores. ^{[ 6 ]}

GNMT es una enzima abundante en el citosol hepático y constituye del 0,9% al 3% de la proteína soluble presente en el hígado. ^{[ 11 ]} Además del hígado, se ha encontrado actividad de GNMT en varios otros tejidos, incluidos el páncreas y el riñón. ^{[ 9 ]} GNMT es más abundante en la región periportal del hígado y el tejido exocrino del páncreas. ^{[ 11 ]} Las proteínas GNMT se localizan en tejidos que están activamente en secreción , como los túbulos renales proximales , las glándulas submaxilares y la mucosa intestinal . ^{[ 11 ]} GNMT también se expresa en varias neuronas presentes en la corteza cerebral , el hipocampo , la sustancia negra y el cerebelo . ^{[ 12 ]} La presencia de GNMT en estas células sugiere que esta enzima puede desempeñar un papel en la secreción.

Las propiedades de la proteína GNMT de conejos, ratas y humanos, ya sea purificada de hígado/páncreas o expresada en Escherichia coli , han sido bien caracterizadas. Todas las GNMT tienen propiedades moleculares y cinéticas muy similares. ^{[ 11 ] [ 13 ] [ 14 ] [ 15 ] [ 16 ]} La comparación de las secuencias de ADNc y proteína de las GNMT humanas, de conejo, de cerdo y de rata muestra similitudes de más del 84% a nivel de nucleótidos y alrededor del 90% a nivel de aminoácidos. Todas las GNMT son tetrámeros de 130 kDa que constan de cuatro subunidades idénticas, cada una con un Mr de 32 kDa. ^{[ 15 ]} La estructura de las GNMT recombinantes de rata, ratón y humano ha sido resuelta. ^{[ 17 ] [ 18 ]} Las cuatro subunidades casi esféricas están dispuestas para formar un tetrámero plano y cuadrado con un gran agujero en el centro. Los sitios activos están ubicados cerca del centro de cada subunidad.

La glicina N -metiltransferasa cataliza la síntesis de N- metilglicina ( sarcosina ) a partir de glicina utilizando S -adenosilmetionina (SAM) (AdoMet) como donador de metilo . La GNMT actúa como una enzima para regular la proporción de S -adenosilmetionina (SAM) a S -adenosilhomocisteína (SAH) (AdoHcy) ^{[ 19 ]} y participa en la vía de desintoxicación en las células hepáticas. ^{[ 7 ]} La ​​GNMT compite con las tRNA metiltransferasas por la SAM y el producto, S -adenosilhomocisteína (SAH), es un potente inhibidor de las tRNA metiltransferasas y un inhibidor relativamente débil de la GNMT. ^{[ 9 ]} La GNMT regula los niveles relativos de SAM y SAH. Dado que la SAM es el donador de metilo para casi todas las reacciones de metilación celular . ^{[ 19 ]} Por lo tanto, es probable que la GNMT regule la capacidad de metilación celular. ^{[ 19 ] [ 20 ]} Un ligando endógeno de GNMT, el 5-metiltetrahidropteroilpentaglutamato (5-CH3-H4PteGIu5), es un potente inhibidor de esta enzima. ^{[ 21 ]} Por lo tanto, se ha propuesto que GNMT vincula la síntesis de novo de grupos metilo con la relación SAM/SAH, que a su vez sirve como puente entre la metionina y el metabolismo de un carbono . ^{[ 19 ] [ 21 ]}

Además de la actividad metiltransferasa , la proteína de unión a hidrocarburos aromáticos policíclicos (HAP) 4S y la GNMT son la misma proteína. ^{[ 22 ]} El sitio catalítico se asemeja a una cesta molecular, a diferencia de la mayoría de las demás metiltransferasas dependientes de SAM, ^{[ 17 ]} lo que sugiere que la GNMT podría ser capaz de capturar sustancias químicas no identificadas como parte de un proceso de desintoxicación. Por lo tanto, se ha propuesto que la GNMT es una proteína con diversas funcionalidades. ^{[ 23 ]}

Se ha demostrado que la GNMT desintoxica algunos carcinógenos ambientales como los hidrocarburos poliaromáticos y la aflatoxina . ^{[ 24 ]}

Existe evidencia creciente que respalda la implicación de la deficiencia de GNMT en la carcinogénesis hepática . ^{[ 25 ]}

El producto natural glicósido 1,2,3,4,6-penta-O-galoíl-β-d-glucopiranósido (PGG), aislado de Paeonia lactiflora , una planta floral asiática, induce la expresión de ARNm y proteína GNMT en células de hepatoma humano Huh7 . ^{[ 26 ]}