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Articulo de referencia

GPR139

El receptor acoplado a proteína G 139 (GPR139) es un receptor acoplado a proteína G que en humanos está codificado por el gen GPR139 . [ 5 ] [ 6 ] Está acoplado a la vía G q/11 ...

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El receptor acoplado a proteína G 139 (GPR139) es un receptor acoplado a proteína G que en humanos está codificado por el gen GPR139 . [ 5 ] [ 6 ] Está acoplado a la vía G q/11 , que es funcionalmente opuesta a la señalización inhibitoria G i/o de los receptores opioides clásicos . [ 7 ] Es evolutivamente antiguo y altamente conservado en todos los taxones filogenéticos de vertebrados , lo que sugiere un papel fundamental en la neurofisiología . [ 8 ] [ 9 ] En humanos, el receptor se expresa exclusivamente en el tejido cerebral , particularmente en la habénula medial , el septo, el cuerpo estriado y el hipotálamo . [ 5 ] [ 8 ]

Históricamente clasificado como un receptor huérfano , activado solo por L-triptófano y L-fenilalanina en concentraciones muy altas, [ 10 ] GPR139 fue despojado de su función original en 2025 como un nuevo receptor opioide no canónico específico de las dinorfinas , que promueven selectivamente la activación de la proteína G del receptor. [ 7 ] Se propone que funciona como un freno homeostático molecular para la señalización excesiva de los receptores opioides canónicos y D2 . [ 7 ] [ 8 ] La triptamina también es un potente agonista del GPR139 y se ha informado que regula el sueño . [ 11 ]

Las investigaciones han demostrado que los ratones con pérdida de GPR139 experimentan una sintomatología similar a la esquizofrenia que se revierte con el antagonista del receptor de dopamina haloperidol y el antagonista del receptor μ-opioide naltrexona . [ 9 ] [ 12 ]

Interacciones con el receptor μ-opioide

GPR139 parece contrarrestar los receptores μ-opioides (MOR) a través de múltiples mecanismos.

GPR139 constitutively promotes MOR desensitization.[13] Expression of GPR139 at stoichiometric levels promoted β-arrestin recruitment to activated MORs. Appropriately, expression inhibited MOR — induced G protein activation. Overexpression of GPR139, but not stoichiometric expression, also decreased MOR at the cell surface.[13]

GPR139 counteracts MOR signaling at secondary effectors.[14] GPR139 expression inhibited GIRK channel activity through a Gq/11-dependent pathway. GPR139 activation increased cAMP production, also through a Gq/11-dependent pathway.[14]

Ligands

Agonists

Antagonists

References

  1. 123GRCh38: Ensembl release 89: ENSG00000180269–Ensembl, May 2017
  2. 123GRCm38: Ensembl release 89: ENSMUSG00000066197–Ensembl, May 2017
  3. ↑"Human PubMed Reference:". National Center for Biotechnology Information, U.S. National Library of Medicine.
  4. ↑"Mouse PubMed Reference:". National Center for Biotechnology Information, U.S. National Library of Medicine.
  5. 12Vassilatis DK, Hohmann JG, Zeng H, Li F, Ranchalis JE, Mortrud MT, et al. (April 2003). "The G protein-coupled receptor repertoires of human and mouse". Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America. 100 (8): 4903–4908. Bibcode:2003PNAS..100.4903V. doi:10.1073/pnas.0230374100. PMC 153653. PMID 12679517.
  6. ↑"Entrez Gene: GPR139 G protein-coupled receptor 139". Archived from the original on 2025-04-24.
  7. 1 2 3 Li X, Winters ND, Pandey S, Lankford C, Stoveken HM, Smith E, et al. (julio de 2025). "Escalado homeostático de la señalización de la dinorfina por un receptor opioide no canónico" . Nature Communications . 16 (1) 6786. doi : 10.1038/s41467-025-62133-x . PMC 12287315. PMID 40701991 .   
  8. 1 2 3 Chan M, Ogawa S (marzo de 2025). "GPR139, un receptor antiguo y un objetivo emergente para los trastornos neuropsiquiátricos y del comportamiento" . Neurobiología molecular . 62 (7): 9324– 9337. doi : 10.1007/s12035-025-04828-2 . PMC 12208981. PMID 40102345 .  
  9. 1 2 Vedel L, Nøhr AC, Gloriam DE, Bräuner-Osborne H (junio de 2020). "Farmacología y función del receptor huérfano acoplado a proteína G GPR139" . Farmacología y toxicología básica y clínica . 126 Supl. 6 (Supl. 6): 35–46 . doi : 10.1111/bcpt.13263 . PMC 7318219. PMID 31132229 .  
  10. ↑ Liu C, Bonaventure P, Lee G, Nepomuceno D, Kuei C, Wu J, et al. (noviembre de 2015). "GPR139, un receptor huérfano altamente enriquecido en la habénula y el septo, es activado por los aminoácidos esenciales L-triptófano y L-fenilalanina". Farmacología molecular . 88 (5): 911– 925. doi : 10.1124/mol.115.100412 . PMID 26349500 .  
  11. 1 2 Cao H, Wang K, Zhao J, Zha ZH, Zhang Q, Xiu Y, et al. (junio de 2026). "La triptamina de las neuronas monoaminérgicas activas en estado de vigilia regula la homeostasis del sueño". Nat Neurosci . doi : 10.1038/s41593-026-02332-x . PMID 42321470 .  
  12. ↑ Dao M , Stoveken HM, Cao Y, Martemyanov KA (marzo de 2022). "El papel del receptor huérfano GPR139 en el comportamiento neuropsiquiátrico" . Neuropsychopharmacology . 47 ( 4): 902– 913. doi : 10.1038/s41386-021-00962-2 . PMC 8882194. PMID 33479510. S2CID 231668867 .   
  13. 12Wang D, Stoveken HM, Zucca S, Dao M, Orlandi C, Song C, et al. (September 2019). "Genetic behavioral screen identifies an orphan anti-opioid system". Science. 365 (6459): 1267–1273. doi:10.1126/science.aau2078. PMC 7074901. PMID 31416932.
  14. 12Stoveken HM, Zucca S, Masuho I, Grill B, Martemyanov KA (July 2020). "The orphan receptor GPR139 signals via Gq/11 to oppose opioid effects". The Journal of Biological Chemistry. 295 (31): 10822–10830. doi:10.1074/jbc.AC120.014770. PMC 7397111. PMID 32576659.
  15. ↑Reichard HA, Schiffer HH, Monenschein H, Atienza JM, Corbett G, Skaggs AW, et al. (August 2021). "Discovery of TAK-041: a Potent and Selective GPR139 Agonist Explored for the Treatment of Negative Symptoms Associated with Schizophrenia". Journal of Medicinal Chemistry. 64 (15): 11527–11542. doi:10.1021/acs.jmedchem.1c00820. PMID 34260228. S2CID 235908256.

Further reading

  • Vanti WB, Nguyen T, Cheng R, Lynch KR, George SR, O'Dowd BF (May 2003). "Novel human G-protein-coupled receptors". Biochemical and Biophysical Research Communications. 305 (1): 67–71. doi:10.1016/S0006-291X(03)00709-5. PMID 12732197.
  • Ottolenghi C, Fellous M, Barbieri M, McElreavey K (March 2002). "Novel paralogy relations among human chromosomes support a link between the phylogeny of doublesex-related genes and the evolution of sex determination". Genomics. 79 (3): 333–343. doi:10.1006/geno.2002.6711. PMID 11863363.
  • Takeda S, Kadowaki S, Haga T, Takaesu H, Mitaku S (June 2002). "Identification of G protein-coupled receptor genes from the human genome sequence". FEBS Letters. 520 (1–3): 97–101. doi:10.1016/S0014-5793(02)02775-8. PMID 12044878. S2CID 7116392.
  • Gloriam DE, Schiöth HB, Fredriksson R (April 2005). "Nine new human Rhodopsin family G-protein coupled receptors: identification, sequence characterisation and evolutionary relationship". Biochimica et Biophysica Acta (BBA) - General Subjects. 1722 (3): 235–246. doi:10.1016/j.bbagen.2004.12.001. PMID 15777626.
  • Matsuo A, Matsumoto S, Nagano M, Masumoto KH, Takasaki J, Matsumoto M, et al. (May 2005). "Molecular cloning and characterization of a novel Gq-coupled orphan receptor GPRg1 exclusively expressed in the central nervous system". Biochemical and Biophysical Research Communications. 331 (1): 363–369. doi:10.1016/j.bbrc.2005.03.174. PMID 15845401.