GPR84

El probable receptor acoplado a proteína G 84 es una proteína que en humanos está codificada por el gen GPR84 . ^{[ 5 ] [ 6 ]}

El GPR84 (EX33) fue descrito prácticamente al mismo tiempo por dos grupos. Uno fue el grupo de Timo Wittenberger en el Zentrum für Molekulare Neurobiologie, Hamburgo, Alemania (Wittenberg T. et al.) y el otro fue el grupo de Gabor Jarai en el Novartis Horsham Research Centre, Horsham, Reino Unido. En sus artículos describieron la secuencia y el perfil de expresión de cinco nuevos miembros de la familia de receptores GPC. Uno de ellos fue el GPR84, que representa una subfamilia de GPCR única hasta la fecha.

Hgpr84 se localiza en el cromosoma 12q13.13, y su secuencia codificante no está interrumpida por intrones. ^{[ 5 ]}

Los ORF GPR84 humanos y murinos codifican proteínas de 396 residuos de aminoácidos con un 85 % de identidad y, por lo tanto, se consideran ortólogos. ^{[ 5 ]} El hgpr84 se encontró mediante análisis de Northern blot como un transcrito de aproximadamente 1,5 kb en cerebro, corazón, músculo, colon, timo, bazo, riñón, hígado, intestino, placenta, pulmón y leucocitos. Además, se detectó un transcrito de 1,2 kb en el corazón y una banda fuerte de 1,3 kb en el músculo. Un Northern blot de diferentes regiones cerebrales reveló la expresión más fuerte del transcrito de 1,5 kb en la médula oblongada y la médula espinal. Se encontró un transcrito algo menor en la sustancia negra, el tálamo y el cuerpo calloso. La banda de 1,5 kb también fue visible en otras regiones cerebrales, pero en niveles muy bajos. Los clones EST correspondientes a hgpr84 se obtuvieron de células B (leucemia), pulmón neuroendocrino, así como de células microgliales ^{[ 7 ]} y adipocitos ^{[ 8 ]} . Una descripción más detallada del perfil de expresión se puede encontrar en www.genecards.org. La expresión basal de GPR84 suele ser baja, pero es altamente inducible en la inflamación. Su expresión en neutrófilos puede aumentar con la estimulación con LPS y disminuir con la estimulación con GM-CSF . La regulación positiva de GPR84 inducida por LPS no fue sensible al pretratamiento con dexamatasona. También hubo una regulación negativa de GPR84 en células dendríticas derivadas de ratones KO de la cadena FcRgamma ^{[ 9 ]} . En células microgliales, también se demostró la inducción de GPR84 con interleucina-1 (IL-1) y factor de necrosis tumoral α (TNFα). ^{[ 7 ]} El tratamiento de 24 h con IL-1β también indujo un aumento de 5,8 veces en la expresión de GPR84 en PBMC de individuos sanos. Se estudió la dinámica transcripcional de las células T helper de sangre de cordón umbilical humana cultivadas en ausencia y presencia de citocinas que promueven la diferenciación Th1 o Th2. Se descubrió que GPR84 pertenece al subconjunto específico de genes Th1. ^{[ 10 ]} Mientras que otra publicación sugiere que GPR84 es más bien un gen de tipo Th2 relacionado con CCL1. ^{[ 11 ]}

GPR84 también se reguló positivamente tanto en macrófagos como en granulocitos neutrófilos después de la estimulación con LPS . ^{[ 12 ]} No solo el desafío con LPS sino también la enterotoxina B de Staphylococcus fue suficiente para causar un aumento de 50 veces en la expresión de GPR84 en leucocitos humanos aislados estimulados con en comparación con la expresión de leucocitos no estimulados. ^{[ 13 ]} Una infección viral después de la infección por el virus de la encefalitis japonesa también aumentó la expresión de GPR84 en 2–4,5% en el cerebro de ratones. ^{[ 14 ]}

La ablación de la lipasa ácida lisosomal (Lal-/-) en ratones provocó una expansión aberrante de células supresoras derivadas de mieloides (MDSC) (>40% en sangre y >70% en médula ósea) que surgen de la producción desregulada de células progenitoras mieloides en la médula ósea. Las MDSC Ly6G+ en ratones Lal-/- muestran una fuerte inmunosupresión sobre las células T, lo que contribuye a la alteración de la proliferación y función de las células T in vivo. La expresión de GPR84 se incrementó 9,1 veces en las MDSC de ratones Lal-/-. GPR84 se expresa normalmente a niveles bajos en células mieloides y puede inducirse in vitro mediante la estimulación de macrófagos o células microgliales con LPS, TNFα o PMA. También se observó una expresión elevada de GPR84 durante la fase de desmielinización del modelo de ratón reversible de enfermedad desmielinizante inducida por cuprizona. Finalmente, también se ha demostrado que la expresión de GPR84 aumenta tanto en la sustancia blanca de apariencia normal como en la placa en cerebros de pacientes humanos con esclerosis múltiple. La expresión de GPR84 aumenta en muestras de cerebro completo de ratón de encefalomielitis autoinmune experimental antes del inicio de la enfermedad clínica. ^{[ 15 ]} En microglia cultivada en respuesta a la sobrepresión de explosión simulada, la expresión de GPR84 aumentó 2,9 veces. ^{[ 16 ]} En ratones TgSwe envejecidos sometidos a lesión cerebral traumática, GPR84 se reguló positivamente 6,3 veces. ^{[ 17 ]} La expresión de GPR84 aumentó 49,9 veces en macrófagos de tipo M1 aislados de lesiones ateroscleróticas aórticas de ratones LDLR-/- alimentados con una dieta occidental. ^{[ 18 ]} GPR84 es importante en la regulación de la expresión de citocinas: las células T CD4+ de ratones GPR84-/- muestran un aumento en la secreción de IL-4 en presencia de anticuerpos anti-CD3 y anti-CD28; ^{[ 19 ]} GPR84 potencia la secreción de IL12p40 inducida por LPS en células RAW264.7. ^{[ 20 ]} Un trabajo reciente de Nagasaki et al. exploró adipocitos 3T3-L1 cocultivados con células RAW264.7 para examinar esta interacción potencial. ^{[ 8 ]}El cocultivo de RAW264.7 aumenta la expresión de GPR84 en adipocitos 3T3-L1, y la incubación con ácido cáprico puede inhibir la liberación de adiponectina inducida por TNFα. La adiponectina regula muchos procesos metabólicos asociados con la glucosa y los ácidos grasos, incluyendo la sensibilidad a la insulina y la degradación de lípidos. Además, una dieta rica en grasas puede aumentar la expresión de GPR84. Los autores sugieren que GPR84 podría explicar la relación entre diabetes y obesidad. A medida que los adipocitos liberan ácidos grasos en presencia de macrófagos, el ciclo de aumento de la expresión de GPR84 y su estimulación previene la liberación de hormonas reguladoras. La investigación sobre GPR84 aún está en sus inicios y necesita ampliarse en el contexto de la fisiopatología y la regulación inmunitaria. Algunos autores también presumen el papel de GPR84 en la ingesta de alimentos. GPR84 se expresa en la mucosa del cuerpo gástrico y este receptor puede ser un importante sensor luminal de la ingesta de alimentos y es muy probable que se exprese en las células enteroendocrinas, donde estimula la liberación de hormonas peptídicas, incluidas las incretinas péptido similar al glucagón (GLP) 1 y 2. ^{[ 21 ]}

Se ha propuesto que GPR84 es un mediador importante en las vías fibróticas patológicas. ^{[ 25 ]}