Glutatión peroxidasa 1

La glutatión peroxidasa 1 , también conocida como GPx1 , es una enzima que en humanos está codificada por el gen GPX1 en el cromosoma 3. ^{[ 5 ]} Este gen codifica un miembro de la familia de la glutatión peroxidasa . La glutatión peroxidasa interviene en la desintoxicación del peróxido de hidrógeno y es una de las enzimas antioxidantes más importantes en humanos. ^{[ 6 ]}

Este gen codifica un miembro de la familia de la glutatión peroxidasa, que consta de ocho glutatión peroxidasas conocidas (GPx1-8) en humanos. Se ha demostrado que Gpx1 (este gen), Gpx2 , Gpx3 y Gpx4 de mamíferos son enzimas que contienen selenio , mientras que Gpx6 es una selenoproteína en humanos con homólogos que contienen cisteína en roedores. ^{[ 6 ] [ 7 ] [ 8 ]} En las selenoproteínas, el aminoácido 21, la selenocisteína, se inserta en la cadena polipeptídica naciente durante el proceso de recodificación traslacional del codón de parada UGA . ^{[ 6 ] [ 9 ]} Además del codón UGA, un elemento cis-regulador en el ARNm, llamado SECIS, se une a SBP2 para reclutar otras proteínas, como el factor de elongación eucariota específico de ARNt de selenocisteína , para formar el complejo responsable del proceso de recodificación. ^{[ 8 ]}

La proteína codificada por este gen forma una estructura homotetramérica . Al igual que otras peroxidasas de glutatión, la GPx1 posee una tétrada catalítica conservada compuesta por Sec o Cys, Gln, Trp y Asn, donde la Sec está rodeada por cuatro argininas (R 57, 103, 184, 185; numeración bovina) y una lisina de una subunidad adyacente (K 91'). Estos cinco residuos se unen al glutatión (GSH) y solo están presentes en la GPx1. ^{[ 7 ]}

Se han encontrado dos variantes de transcripción con empalme alternativo que codifican isoformas distintas para este gen. ^{[ 6 ]}

La glutatión peroxidasa 1 se caracteriza por un polimorfismo de secuencia de polialanina en la región N-terminal , que incluye tres alelos con cinco, seis o siete repeticiones de alanina (Ala) en dicha secuencia. El alelo con cinco repeticiones de Ala está significativamente asociado con el riesgo de cáncer de mama . ^{[ 6 ]}

GPX1 se expresa de forma ubicua en muchos tejidos, donde protege a las células del estrés oxidativo . ^{[ 7 ] [ 8 ]} Dentro de las células, se localiza en el citoplasma y las mitocondrias . ^{[ 7 ]} Como glutatión peroxidasa, GPx1 funciona en la desintoxicación del peróxido de hidrógeno, específicamente catalizando la reducción del peróxido de hidrógeno a agua. La glutatión peroxidasa también cataliza la reducción de otros hidroperóxidos orgánicos , como los peróxidos lipídicos , a los alcoholes correspondientes . ^{[ 6 ] [ 7 ] [ 10 ]} GPx1 normalmente utiliza glutatión (GSH) como reductor , pero cuando la glutatión sintetasa (GSS) está presente, como en las mitocondrias del cerebro , la γ-glutamilcisteína puede servir como reductor en su lugar. ^{[ 7 ]} La proteína codificada por este gen protege de la apoptosis inducida por CD95 en células de cáncer de mama cultivadas e inhibe la 5-lipoxigenasa en células sanguíneas, y su sobreexpresión retrasa la muerte de las células endoteliales y aumenta la resistencia a los desafíos tóxicos, especialmente el estrés oxidativo. ^{[ 8 ] [ 10 ] [ 11 ] [ 12 ]} Esta proteína es una de las pocas proteínas conocidas en vertebrados superiores que contiene selenocisteína , la cual se encuentra en el sitio activo de la glutatión peroxidasa y está codificada por el codón de terminación (sin sentido) TGA. ^{[ 6 ] [ 8 ]}

GPX1 ayuda a prevenir la disfunción cardíaca después de lesiones por isquemia-reperfusión. La producción de ROS mitocondriales y el daño oxidativo del ADNmt aumentan durante la reoxigenación en ratones knockout de GPX1, además de anomalías estructurales en las mitocondrias cardíacas y los miocitos, lo que sugiere que GPX1 puede desempeñar un papel importante en la protección de las mitocondrias cardíacas contra el daño por reoxigenación in vivo. ^{[ 13 ]}

En ratones GPX1 (-/-), aumenta la formación de oxidantes, se desregula la NO sintasa endotelial y aumenta la adhesión de leucocitos a células endoteliales cultivadas. La deficiencia experimental de GPX1 amplifica ciertos aspectos del envejecimiento, a saber, la disfunción endotelial, la remodelación vascular y la invasión de leucocitos en el tejido cardiovascular. ^{[ 14 ]}

El alelo GPx1 con cinco repeticiones de Ala está significativamente asociado con el riesgo de cáncer de mama. ^{[ 6 ]}

Kocabasoglu y colaboradores investigaron las conexiones entre los genes del estrés oxidativo, incluido el GPX1, y el trastorno de pánico, un trastorno de ansiedad caracterizado por ataques aleatorios e inesperados de miedo intenso. Si bien el polimorfismo GPX1 Pro198Leu, en general, no se correlacionó significativamente con el riesgo de trastorno de pánico, el estudio halló una asociación plausible del alelo C de dicho polimorfismo, que resultó ser más frecuente en la cohorte femenina, con el desarrollo del trastorno de pánico. ^{[ 15 ]}

Ergen y sus colegas analizaron la expresión génica de genes de estrés oxidativo, específicamente GPX1, en tumores colorrectales en comparación con tejidos colorrectales sanos. Se utilizó ELISA para cuantificar los niveles de expresión de la proteína GPX1 en ambos tipos de tejido, observándose una disminución de dos veces en el tejido tumoral (p<0,05). ^{[ 16 ]}

En el cáncer de esófago, Chen y sus colegas descubrieron que la vitamina D, un conocido supresor de la expresión de GPX1 a través de la vía de señalización NF-κB, podría ayudar a disminuir la capacidad proliferativa, migratoria e invasiva de las células de cáncer de esófago. A diferencia del cáncer colorrectal, se cree que la expresión de GPX1 en las células de cáncer de esófago impulsa el crecimiento agresivo y la metástasis, pero la disminución de GPX1 mediada por la vitamina D previene dicho crecimiento. ^{[ 17 ]}

En un estudio que analizó los polimorfismos genéticos de GPX1 y otros genes de estrés oxidativo en relación con la prevalencia de la diabetes mellitus tipo 2, Banerjee et al. encontraron que, si bien no se halló asociación entre la expresión de la mayoría de los polimorfismos de GPX1 y el riesgo de diabetes mellitus tipo 2, tener el alelo C de GPX1 conllevaba un riesgo 1,362 veces mayor de padecer la enfermedad, lo que subraya la importancia de identificar a las personas en la población con esta variante genética para ayudar a tratarlas precozmente. ^{[ 18 ]}

Trabajos recientes de Alan M. Diamond y sus colegas han demostrado que las variaciones alélicas de GPX1, como el polimorfismo del codón 198 que resulta en leucina o prolina y un aumento en los codones de repetición de alanina, pueden generar diferentes niveles de localización en células de carcinoma mamario humano MCF-7. Por ejemplo, el alelo que expresa el polimorfismo de leucina-198 y 7 repeticiones de alanina genera una localización de GPX-1 desproporcionadamente en el citoplasma en comparación con otras variantes alélicas. Para comprender mejor los efectos de estas variantes en la función de GPX-1, se generaron mutantes de GPX-1 con secuencias de localización mitocondrial y se analizó la respuesta de las células infundidas con GPX-1 al estrés oxidativo, el metabolismo energético y las moléculas de señalización asociadas al cáncer. En definitiva, las variantes de GPX-1 influyeron notablemente en la biología celular, lo que sugiere que las diferentes variantes de GPX-1 afectan el riesgo de cáncer de manera distinta. ^{[ 19 ]}

Un análisis de la expresión de GPX1 en oligodendrocitos de pacientes con trastorno depresivo mayor y pacientes control mostró que los niveles de GPX1 disminuyeron significativamente en los pacientes con el trastorno, pero no en sus astrocitos. El acortamiento de los telómeros y la disminución de la expresión de la telomerasa también fueron evidentes en estos oligodendrocitos, pero no en los astrocitos de estos pacientes. Esto sugiere que la disminución de la protección contra el estrés oxidativo, observada mediante la disminución de los niveles de GPX1, y la disminución de la expresión de la telomerasa podrían contribuir al acortamiento de los telómeros en pacientes con TDM. ^{[ 20 ]}

Se ha demostrado que GPX1 interactúa con ABL y GSH. ^{[ 7 ] [ 21 ]}

Un supresor de GPX1 descubierto recientemente es la S-adenosilhomocisteína, que, al acumularse en las células endoteliales, puede causar hipometilación del ARNt(Sec), reduciendo la expresión de GPX1 y otras selenoproteínas. La disminución de la expresión de GPX-1 puede provocar la activación inflamatoria de las células endoteliales, contribuyendo a la aparición de un fenotipo endotelial proaterogénico. ^{[ 22 ]}