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Gremlin (proteína)

Gremlin es un inhibidor de la vía de señalización del TGF beta . Inhibe principalmente la morfogénesis ósea y está implicado en trastornos de la formación ósea aumentada y en va...

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Gremlin es un inhibidor de la vía de señalización del TGF beta . Inhibe principalmente la morfogénesis ósea y está implicado en trastornos de la formación ósea aumentada y en varios tipos de cáncer.

Estructura

Gremlin1, anteriormente conocida como Drm, es una glicoproteína altamente conservada de 20,7 kDa y 184 aminoácidos que forma parte de la familia DAN y es una proteína secretada con nudo de cisteína. [ 1 ] [ 2 ] Gremlin1 se identificó por primera vez en un cribado diferencial como un gen regulado negativamente a nivel transcripcional en fibroblastos embrionarios de rata transformados por v-mos. [ 3 ]

Función

Gremlin1 (Grem1) es conocido por su interacción antagónica con las proteínas morfogenéticas óseas (BMP) en la vía de señalización TGF beta . Grem1 inhibe predominantemente BMP2 y BMP4 en los brotes de las extremidades y funciona como parte de un sistema de señalización de retroalimentación autorregulado, que es esencial para el desarrollo normal del brote de la extremidad y la formación de los dedos. [ 4 ] [ 5 ] [ 6 ] La inhibición de las BMP por Grem1 en los brotes de las extremidades permite la regulación positiva transcripcional de los factores de crecimiento de fibroblastos (FGF) 4 y 8 y los ligandos sonic hedgehog (SHH), que son parte del sistema de señalización que controla la progresión del desarrollo del brote de la extremidad. [ 7 ] [ 8 ] La regulación de BMP4 por Grem1 en embriones de ratón también es esencial para la morfogénesis de ramificación del riñón y el pulmón . [ 9 ] [ 10 ]

Desarrollo fetal

Si bien GREM1 funciona como antagonista de BMP durante la formación de las yemas de las extremidades, también actúa como molécula proangiogénica. Como se mencionó anteriormente, GREM1 pertenece a la superfamilia de nudos de cisteína, similar al factor de crecimiento endotelial vascular (VEGF). Ambas moléculas son capaces de unirse al receptor de VEGF para activar la diferenciación y proliferación vascular durante el desarrollo. [ 11 ] En ausencia de GREM1, es posible observar un crecimiento óseo desregulado, ya que no existe una señal inhibitoria que regule las proteínas morfogenéticas óseas. Gremlin1 también participa en la transición epitelio-mesenquimal (EMT). Aunque este es un proceso importante para el desarrollo del tubo neural y otras estructuras fetales, también es necesario para la metástasis tumoral, ya que puede activar la vía TGF beta en caso de sobreexpresión de GREM1. Esto ha convertido a GREM1 en el objetivo propuesto para la terapia contra el cáncer; sin embargo, se necesita más investigación antes de tomar medidas importantes. [ 12 ]

Importancia clínica

Cáncer

Los datos de microarrays de tejidos cancerosos y no cancerosos sugieren que grem1 y otros antagonistas de BMP son importantes para la supervivencia del estroma canceroso y la proliferación en algunos cánceres. [ 13 ] La expresión de Grem1 se encuentra en muchos cánceres y se cree que desempeña funciones importantes en carcinomas de cuello uterino, pulmón, ovario, riñón, mama, colon, páncreas y sarcoma . Más específicamente, el sitio de unión de Grem1 (entre los residuos 1 a 67) interactúa con la proteína de unión YWHAH (cuyo sitio de unión para Grem1 se encuentra entre los residuos 61-80) y se considera una diana terapéutica y diagnóstica potencial contra los cánceres humanos. [ 3 ]

Grem1 también desempeña un papel dependiente de BMP en la angiogénesis en el endotelio del tejido pulmonar humano, lo que implica un papel para Grem1 en el desarrollo del cáncer. [ 2 ]

Hueso

La eliminación de Grem1 en ratones después del nacimiento aumentó la formación ósea y el volumen del hueso trabecular , mientras que la sobreexpresión causa inhibición de la formación ósea y osteopenia . [ 1 ] [ 14 ] La eliminación condicional de una copia de Grem1 no produce un fenotipo anormal y la eliminación de ambas copias causa solo una pequeña diferencia en el fenotipo en ratones macho de un mes de edad, pero esta diferencia no se puede observar después de los 3 meses de edad. [ 14 ]

Grem1 desempeña un papel importante en el desarrollo óseo y una función menos conocida en la edad adulta. La sobreexpresión de Grem1 disminuye la diferenciación de osteoblastos o inhibe la formación ósea y la capacidad de remodelación ósea . [ 1 ] Además, la sobreexpresión de Grem1 en el brote de la extremidad del ratón inhibe la señalización de BMP, lo que puede provocar la pérdida de dedos y polidactilia . [ 15 ] La sobreexpresión de grem1 en células estromales y osteoblásticas, además de inhibir BMP, inhibe la activación de la vía de señalización Wnt/ β-catenina . La interacción entre Grem1 y la vía de señalización Wnt no se comprende completamente. [ 14 ]

Regulación transcripcional

Los módulos cis-reguladores (CRM) regulan cuándo y dónde se transcribe Grem1. Se ha informado que un CRM actúa como silenciador y activador de la transcripción de Grem1 en el brote de la extremidad del ratón. [ 16 ] Existen otros CRM que regulan la transcripción de Grem1. [ 17 ]

Referencias

  1. 1 2 3 Gazzerro E, Pereira RC, Jorgetti V, Olson S, Economides AN, Canalis E (2005). "La sobreexpresión esquelética de gremlin perjudica la formación ósea y causa osteopenia" . Endocrinology . 146 (2): 655– 65. doi : 10.1210/en.2004-0766 . PMID 15539560 . 
  2. 1 2 Stabile H, Mitola S, Moroni E, Belleri M, Nicoli S, Coltrini D, Peri F, Pessi A, Orsatti L, Talamo F, Castronovo V, Waltregny D, Cotelli F, Ribatti D, Presta M (2007). "El antagonista de la proteína morfogénica ósea Drm/gremlin es un nuevo factor proangiogénico" . Sangre . 109 (5): 1834– 40. doi : 10.1182/blood-2006-06-032276 . hdl : 11379/29323 . PMID 17077323 . 
  3. 1 2 Namkoong H, Shin SM, Kim HK, Ha SA, Cho GW, Hur SY, Kim TE, Kim JW (2006). " El antagonista de la proteína morfogenética ósea gremlin 1 se sobreexpresa en cánceres humanos e interactúa con la proteína YWHAH" . BMC Cancer . 6 74. doi : 10.1186/1471-2407-6-74 . PMC 1459871. PMID 16545136 .  
  4. ↑ Zúñiga A, Haramis AP, McMahon AP, Zeller R (1999). "La transmisión de señales mediante el antagonismo de BMP controla el bucle de retroalimentación SHH/FGF4 en los brotes de las extremidades de los vertebrados". Nature . 401 (6753): 598– 602. Bibcode : 1999Natur.401..598Z . doi : 10.1038/44157 . PMID 10524628 . S2CID 4372393 .  
  5. ↑ Zuniga A, Michos O, Spitz F, Haramis AP, Panman L, Galli A, Vintersten K, Klasen C, Mansfield W, Kuc S, Duboule D, Dono R, Zeller R (2004). "Las mutaciones de deformidad de las extremidades del ratón alteran una región de control global dentro del amplio panorama regulador requerido para la expresión de Gremlin" . Genes Dev . 18 (13): 1553– 64. doi : 10.1101/gad.299904 . PMC 443518. PMID 15198975 .  
  6. ↑ Bénazet JD, Bischofberger M, Tiecke E, Gonçalves A, Martin JF, Zuniga A, Naef F, Zeller R (2009). " Un sistema autorregulatorio de bucles de retroalimentación de señalización interconectados controla el patrón de las extremidades del ratón" . Science . 323 (5917): 1050– 3. Bibcode : 2009Sci...323.1050B . doi : 10.1126/science.1168755 . PMID 19229034. S2CID 25309127 .  
  7. ↑ Khokha MK, Hsu D, Brunet LJ, Dionne MS, Harland RM (2003). "Gremlin es el antagonista de BMP necesario para el mantenimiento de las señales Shh y Fgf durante la formación de las extremidades". Nat . Genet . 34 (3): 303–7 . doi : 10.1038/ng1178 . PMID 12808456. S2CID 19761724 .  
  8. ↑ Michos O, Panman L, Vintersten K, Beier K, Zeller R, Zuniga A (2004). "El antagonismo de BMP mediado por Gremlin induce la señalización de retroalimentación epitelio-mesenquimal que controla la organogénesis del riñón metanéfrico y de las extremidades" . Development . 131 (14): 3401–10 . doi : 10.1242/dev.01251 . PMID 15201225 . 
  9. ↑ Michos O, Gonçalves A, Lopez-Rios J, Tiecke E, Naillat F, Beier K, Galli A, Vainio S, Zeller R (2007). "La reducción de la actividad de BMP4 por gremlin 1 permite el crecimiento del brote ureteral y la señalización de retroalimentación GDNF/WNT11 durante la morfogénesis de ramificación renal". Development . 134 (13): 2397– 405. doi : 10.1242/dev.02861 . PMID 17522159 . S2CID 7867216 .  
  10. ↑ Shi W, Zhao J, Anderson KD, Warburton D (2001). "Gremlin modula negativamente la inducción de la morfogénesis de ramificación del pulmón embrionario de ratón por BMP-4". Am . J. Physiol. Lung Cell Mol. Physiol . 280 (5): L1030–9. doi : 10.1152/ajplung.2001.280.5.L1030 . PMID 11290528. S2CID 16350339 .  
  11. ↑ Elemam NM, Malek AI, Mahmoud EE, El-Huneidi W, Talaat IM (2022-01-28). "Perspectivas sobre el papel de Gremlin-1, un antagonista de la proteína morfogenética ósea, en la iniciación y progresión del cáncer" . Biomedicines . 10 ( 2): 301. doi : 10.3390/biomedicines10020301 . ISSN 2227-9059 . PMC 8869528. PMID 35203511 .   
  12. ↑ Li D, Yuan D, Shen H, Mao X, Yuan S, Liu Q (2019-10-21). "Gremlin-1: Un antagonista endógeno de BMP induce la transición epitelio-mesenquimal e interfiere con la rediferenciación en células RPE fetales con heridas repetidas" . Molecular Vision . 25 : 625–635 . ISSN 1090-0535 . PMC 6817737. PMID 31700227 .   
  13. ↑ Sneddon JB, Zhen HH, Montgomery K, van de Rijn M, Tward AD, West R, Gladstone H, Chang HY , Morganroth GS, Oro AE, Brown PO (2006). "El antagonista de la proteína morfogenética ósea gremlin 1 se expresa ampliamente en las células estromales asociadas al cáncer y puede promover la proliferación de células tumorales" . Proc. Natl. Acad. Sci. USA . 103 (40): 14842– 7. Bibcode : 2006PNAS..10314842S . doi : 10.1073/pnas.0606857103 . PMC 1578503 . PMID 17003113 .  
  14. 1 2 3 Gazzerro E, Smerdel-Ramoya A, Zanotti S, Stadmeyer L, Durant D, Economides AN, Canalis E (2007). "La eliminación condicional de gremlin provoca un aumento transitorio en la formación ósea y la masa ósea" . J. Biol. Chem . 282 (43): 31549– 57. doi : 10.1074/jbc.M701317200 . PMID 17785465 . 
  15. ↑ Jacqueline L. Norrie, Jordan P. Lewandowski, Cortney M. Bouldin, Smita Amarnath, Qiang Li, Martha S. Vokes, Lauren IR Ehrlich, Brian D. Harfe, Steven A. Vokes. Dinámica de la señalización de BMP en el mesénquima del brote de la extremidad y la polidactilia (2014) Developmental Biology Volumen 393, Número 2, Páginas 270–281
  16. ↑ Li, Q., Lewandowski, JP, Powell, MB, Norrie, JL, Cho, SH y Vokes, S. a (2014). Se requiere un silenciador de Gli para la represión robusta de gremlin en el brote de la extremidad de los vertebrados. Development 141, 1906–14
  17. ↑ Zuniga, A., Laurent, F., Lopez-Rios, J., Klasen, C., Matt, N. y Zeller, R. (2012). Regiones cis-reguladoras conservadas en un amplio panorama genómico controlan la expresión de Gremlin1 regulada por SHH y BMP en los brotes de las extremidades del ratón. BMC Dev. Biol. 12, 23
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