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Proteína G heterotrimérica

Esta proteína G heterotrimérica se ilustra con sus anclajes lipídicos teóricos. El GDP es negro. La cadena alfa es amarilla. Las cadenas beta y gamma son azules. Estructura 3D d...

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Esta proteína G heterotrimérica se ilustra con sus anclajes lipídicos teóricos. El GDP es negro. La cadena alfa es amarilla. Las cadenas beta y gamma son azules.
Estructura 3D de una proteína G heterotrimérica

Las proteínas G heterotriméricas , también conocidas a veces como proteínas G "grandes" (en contraposición a la subclase de GTPasas pequeñas monoméricas), son proteínas G asociadas a la membrana que forman un complejo heterotrimérico . La principal diferencia no estructural entre las proteínas G heterotriméricas y monoméricas es que las proteínas heterotriméricas se unen directamente a sus receptores de la superficie celular, denominados receptores acoplados a proteínas G (GPCR). Estas proteínas G están formadas por subunidades alfa (α), beta (β) y gamma (γ) . [ 1 ] La subunidad alfa se une a un GTP o GDP, que actúa como interruptor de encendido/apagado para la activación de la proteína G.

Cuando los ligandos se unen a un GPCR, este adquiere la capacidad de GEF ( factor de intercambio de nucleótidos de guanina ), lo que activa la proteína G mediante el intercambio del GDP de la subunidad alfa por GTP. La unión del GTP a la subunidad alfa produce un cambio estructural y su disociación del resto de la proteína G. Generalmente, la subunidad alfa se une a proteínas efectoras unidas a la membrana para la cascada de señalización posterior, pero el complejo beta-gamma también puede llevar a cabo esta función. Las proteínas G participan en vías como la vía cAMP/PKA, los canales iónicos, MAPK y PI3K.

Hay cuatro familias principales de proteínas G: Gi/Go , Gq , Gs y G12/13 . [ 2 ]

Subunidades alfa

Función de la proteína G en una vía activada por receptores acoplados a proteínas G

Los experimentos de reconstitución realizados a principios de la década de 1980 demostraron que las subunidades G α purificadas pueden activar directamente las enzimas efectoras. La forma GTP de la subunidad α de la transducina (G t ) activa la fosfodiesterasa de GMP cíclico de los segmentos externos de los bastones de la retina, [ 3 ] y la forma GTP de la subunidad α de la proteína G estimuladora (G s ) activa la adenilato ciclasa sensible a hormonas. [ 4 ] [ 5 ] Más de un tipo de proteína G coexiste en el mismo tejido. Por ejemplo, en los tejidos adiposos, se utilizan dos proteínas G diferentes con complejos beta-gamma intercambiables para activar o inhibir la adenilil ciclasa. La subunidad alfa de una proteína G estimuladora activada por receptores de hormonas estimuladoras podría estimular la adenilil ciclasa, que activa el AMPc utilizado para cascadas de señalización posteriores. Por otro lado, la subunidad alfa de una proteína G inhibitoria activada por receptores de hormonas inhibitorias podría inhibir la adenilil ciclasa, lo que bloquea las cascadas de señalización posteriores.

Las subunidades Gα constan de dos dominios: el dominio GTPasa y el dominio alfa-helicoidal .

Existen al menos 20 subunidades G α diferentes , que se dividen en cuatro grupos principales. Esta nomenclatura se basa en sus homologías de secuencia: [ 6 ]

complejo G beta-gamma

Las subunidades β y γ están estrechamente unidas entre sí y se denominan complejo G beta-gamma . Ambas subunidades , beta y gamma, tienen diferentes isoformas, y algunas combinaciones de isoformas dan lugar a la dimerización, mientras que otras no. Por ejemplo, beta1 se une a ambas subunidades gamma, mientras que beta3 no se une a ninguna. [ 10 ] Tras la activación del GPCR, el complejo G βγ se libera de la subunidad G α después de su intercambio de GDP-GTP.

Función

El complejo G βγ libre puede actuar como molécula señalizadora en sí mismo, activando otros segundos mensajeros o regulando directamente los canales iónicos .

Por ejemplo, el complejo G βγ , cuando se une a los receptores de histamina , puede activar la fosfolipasa A 2 . Los complejos G βγ unidos a los receptores muscarínicos de acetilcolina , por otro lado, abren directamente los canales de potasio rectificadores internos acoplados a la proteína G (GIRK). [ 11 ] Cuando la acetilcolina es el ligando extracelular en la vía, la célula cardíaca se hiperpolariza normalmente para disminuir la contracción del músculo cardíaco. Cuando sustancias como la muscarina actúan como ligandos, la peligrosa cantidad de hiperpolarización conduce a alucinaciones. Por lo tanto, el correcto funcionamiento de G βγ juega un papel clave en nuestro bienestar fisiológico. La última función es la activación de los canales de calcio de tipo L , como en la farmacología del receptor H 3 .

Proteínas G heterotriméricas en plantas

La señalización de la proteína G heterotrimérica en las plantas se desvía del modelo metazoario en varios niveles. Por ejemplo, la presencia de la proteína G alfa extragrande, la pérdida de la proteína G alfa y el regulador de la señalización de la proteína G (RGS) en muchos linajes de plantas. [ 12 ] Además, las proteínas G no son esenciales para la supervivencia en las plantas dicotiledóneas, mientras que sí lo son para la supervivencia de las plantas monocotiledóneas.

Referencias

  1. ↑ Hurowitz EH, Melnyk JM, Chen YJ, Kouros-Mehr H, Simon MI, Shizuya H (abril de 2000). "Caracterización genómica de los genes de las subunidades alfa, beta y gamma de la proteína G heterotrimérica humana" . DNA Research . 7 (2): 111–20 . doi : 10.1093/dnares/7.2.111 . PMID 10819326 . 
  2. ↑ Participantes del cuestionario GPCR de Nature Reviews Drug Discovery (julio de 2004). "El estado de la investigación sobre GPCR en 2004". Nature Reviews. Drug Discovery . 3 (7) (3.ª ed.): 575, 577– 626. doi : 10.1038/nrd1458 . PMID 15272499. S2CID 33620092 .   
  3. ↑ Fung BK, Hurley JB, Stryer L (enero de 1981). "Flujo de información en la cascada de nucleótidos cíclicos activada por la luz de la visión" . Actas de la Academia Nacional de Ciencias de los Estados Unidos de América . 78 (1): 152– 6. Bibcode : 1981PNAS...78..152F . doi : 10.1073/pnas.78.1.152 . PMC 319009. PMID 6264430 .  
  4. ↑ Cerione RA, Sibley DR, Codina J, Benovic JL, Winslow J, Neer EJ, Birnbaumer L, Caron MG, Lefkowitz RJ, et al. (agosto de 1984). "Reconstitución de un sistema de adenilato ciclasa sensible a hormonas. El receptor beta-adrenérgico puro y la proteína reguladora de nucleótidos de guanina confieren respuesta hormonal a la unidad catalítica resuelta" . The Journal of Biological Chemistry . 259 (16): 9979–82 . doi : 10.1016/S0021-9258(18)90913-0 . PMID 6088509 .  
  5. ↑ May DC, Ross EM, Gilman AG, Smigel MD (diciembre de 1985). "Reconstitución de la actividad de la adenilato ciclasa estimulada por catecolaminas utilizando tres proteínas purificadas" . The Journal of Biological Chemistry . 260 (29): 15829–33 . doi : 10.1016/S0021-9258(17)36333-0 . PMID 2999139 . 
  6. ↑ Strathmann MP, Simon MI (julio de 1991). "Las subunidades G alfa 12 y G alfa 13 definen una cuarta clase de subunidades alfa de la proteína G" . Actas de la Academia Nacional de Ciencias de los Estados Unidos de América . 88 (13): 5582– 6. Bibcode : 1991PNAS...88.5582S . doi : 10.1073/pnas.88.13.5582 . PMC 51921. PMID 1905812 .  
  7. 1 2 Qin K, Dong C, Wu G, Lambert NA (agosto de 2011). "Preensamblaje en estado inactivo de receptores acoplados a G(q) y heterotrímeros de G(q)" . Nature Chemical Biology . 7 (10): 740– 7. doi : 10.1038/nchembio.642 . PMC 3177959. PMID 21873996 .  
  8. 1 2 3 4 Saroz, Yurii; Kho, Dan T.; Glass, Michelle; Graham, Euan Scott; Grimsey, Natasha Lillia (2019-10-19). "El receptor cannabinoide 2 (CB 2 ) señaliza a través de G-alfa-s e induce la secreción de citocinas IL-6 e IL-10 en leucocitos primarios humanos" . ACS Pharmacology & Translational Science . 2 (6): 414– 428. doi : 10.1021/acsptsci.9b00049 . ISSN 2575-9108 . PMC 7088898 . PMID 32259074 .   
  9. ↑ Zhuang, Xiaoxi; Belluscio, Leonardo; Hen, Rene (15 de agosto de 2000). "G OLFα media la señalización del receptor de dopamina D 1" . The Journal of Neuroscience . 20 (16): RC91. doi : 10.1523/JNEUROSCI.20-16-j0001.2000 . ISSN 0270-6474 . PMC 6772608. PMID 10924528 .   
  10. ↑ Schmidt CJ, Thomas TC, Levine MA, Neer EJ (julio de 1992). "Especificidad de las interacciones de las subunidades beta y gamma de la proteína G" . The Journal of Biological Chemistry . 267 (20): 13807–10 . doi : 10.1016/S0021-9258(19)49638-5 . PMID 1629181 . 
  11. ↑ Gulati S, Jin H, Masuho I, Orban T, Cai Y, Pardon E, Martemyanov KA, Kiser PD, Stewart PL, Ford CP, Steyaert J, Palczewski K (2018). "Dirigiendo la señalización del receptor acoplado a proteína G a nivel de proteína G con un inhibidor selectivo de nanocuerpos" . Nature Communications . 9 (1) 1996. Bibcode : 2018NatCo...9.1996G . doi : 10.1038/ s41467-018-04432-0 . PMC 5959942. PMID 29777099 .  
  12. ↑ Mohanasundaram, Boominathan; Dodds, Audrey; Kukshal, Vandna; Jez, Joseph M; Pandey, Sona (4 de abril de 2022). " Distribución e historia evolutiva de los componentes de la proteína G en linajes de plantas y algas" . Plant Physiology . 189 (3): 1519– 1535. doi : 10.1093/plphys/kiac153 . PMC 9237705. PMID 35377452 .