PSMD10

La subunidad reguladora no ATPasa 10 del proteasoma 26S o gankyrin es una enzima que en humanos está codificada por el gen PSMD10 . ^{[ 5 ]} Aislada por primera vez en 1998 por Tanaka et al.; Gankyrin es una oncoproteína que es un componente de la tapa reguladora 19S del proteasoma . ^{[ 6 ] [ 7 ]} Estructuralmente, contiene una repetición de anquirina de 33 aminoácidos que forma una serie de hélices alfa . ^{[ 8 ]} Juega un papel clave en la regulación del ciclo celular a través de interacciones proteína-proteína con la quinasa dependiente de ciclina CDK4. También se une estrechamente a la ubiquitina ligasa E3 MDM2 , que es un regulador de la degradación de p53 y la proteína del retinoblastoma , ambos factores de transcripción involucrados en la supresión tumoral y encontrados mutados en muchos cánceres . ^{[ 9 ]} Gankyrin también tiene un efecto antiapoptótico y se sobreexpresa en ciertos tipos de células tumorales como el carcinoma hepatocelular . ^{[ 10 ]}

El proteasoma 26S es un complejo proteasa multicatalítico con una estructura altamente ordenada, compuesto por dos subunidades: un núcleo 20S y un regulador 19S. El núcleo 20S está formado por cuatro anillos de 28 subunidades no idénticas; dos anillos contienen siete subunidades alfa y los otros dos, siete subunidades beta. El regulador 19S consta de una base, que contiene seis subunidades ATPasa y dos subunidades no ATPasa, y una tapa, que contiene hasta diez subunidades no ATPasa. Los proteasomas se distribuyen por toda la célula eucariota en alta concentración y escinden péptidos mediante un proceso dependiente de ATP/ubiquitina en una vía no lisosomal. Una función esencial del inmunoproteasoma, un proteasoma modificado, es el procesamiento de péptidos del complejo mayor de histocompatibilidad de clase I (MHC). Este gen codifica una subunidad no ATPasa del regulador 19S. Se han descrito dos transcripciones que codifican isoformas diferentes. Se han identificado pseudogenes en los cromosomas 3 y 20. ^{[ 11 ]}

El proteasoma y sus subunidades tienen relevancia clínica por al menos dos razones: (1) un ensamblaje complejo alterado o un proteasoma disfuncional pueden estar asociados con la fisiopatología subyacente de enfermedades específicas, y (2) pueden utilizarse como dianas farmacológicas para intervenciones terapéuticas. Más recientemente, se ha intensificado el estudio del proteasoma para el desarrollo de nuevos marcadores y estrategias de diagnóstico. Una comprensión más profunda y completa de la fisiopatología del proteasoma debería conducir a aplicaciones clínicas en el futuro.

Los proteasomas forman un componente fundamental del sistema ubiquitina-proteasoma (UPS) ^{[ 12 ]} y del correspondiente control de calidad de proteínas (PQC) celular. La ubiquitinación de proteínas y la posterior proteólisis y degradación por el proteasoma son mecanismos importantes en la regulación del ciclo celular , el crecimiento y la diferenciación celular , la transcripción génica, la transducción de señales y la apoptosis . ^{[ 13 ]} Posteriormente, un ensamblaje y una función comprometidos del complejo proteasoma conducen a una reducción de las actividades proteolíticas y a la acumulación de especies de proteínas dañadas o mal plegadas. Dicha acumulación de proteínas puede contribuir a la patogénesis y a las características fenotípicas en enfermedades neurodegenerativas, ^{[ 14 ] [ 15 ]} enfermedades cardiovasculares, ^{[ 16 ] [ 17 ] [ 18 ]} respuestas inflamatorias y enfermedades autoinmunes, ^{[ 19 ]} y respuestas sistémicas al daño del ADN que conducen a neoplasias malignas . ^{[ 20 ]}

Varios estudios experimentales y clínicos han indicado que las aberraciones y desregulaciones del UPS contribuyen a la patogénesis de varios trastornos neurodegenerativos y miodegenerativos, incluyendo la enfermedad de Alzheimer , ^{[ 21 ]} la enfermedad de Parkinson ^{[ 22 ]} y la enfermedad de Pick , ^{[ 23 ]} la esclerosis lateral amiotrófica (ELA), ^{[ 23 ]} la enfermedad de Huntington , ^{[ 22 ]} la enfermedad de Creutzfeldt-Jakob , ^{[ 24 ]} y enfermedades de las neuronas motoras, enfermedades por poliglutamina (PolyQ), distrofias musculares ^{[ 25 ]} y varias formas raras de enfermedades neurodegenerativas asociadas con demencia . ^{[ 26 ]} Como parte del sistema ubiquitina-proteasoma (UPS), el proteasoma mantiene la homeostasis de las proteínas cardíacas y, por lo tanto, juega un papel significativo en la lesión isquémica cardíaca , ^{[ 27 ]} la hipertrofia ventricular ^{[ 28 ]} y la insuficiencia cardíaca . ^{[ 29 ]} Además, se acumula evidencia de que el UPS juega un papel esencial en la transformación maligna. La proteólisis del UPS juega un papel importante en las respuestas de las células cancerosas a señales estimuladoras que son críticas para el desarrollo del cáncer. En consecuencia, la expresión génica por degradación de factores de transcripción , tales como p53 , c-jun , c-Fos , NF-κB , c-Myc , HIF-1α, MATα2, STAT3 , proteínas de unión al elemento regulado por esteroles y receptores de andrógenos están todos controlados por el UPS y por lo tanto involucrados en el desarrollo de varias neoplasias malignas. ^{[ 30 ]} Además, el UPS regula la degradación de productos de genes supresores de tumores tales como poliposis adenomatosa del colon ( APC ) en cáncer colorrectal, retinoblastoma (Rb). y el supresor tumoral de von Hippel-Lindau (VHL), así como una serie de protooncogenes ( Raf , Myc , Myb , Rel , Src , Mos , ABLEl UPS también participa en la regulación de las respuestas inflamatorias. Esta actividad se atribuye generalmente al papel de los proteasomas en la activación de NF-κB, que a su vez regula la expresión de citocinas proinflamatorias como TNF-α , IL-β, IL-8 , moléculas de adhesión ( ICAM-1 , VCAM-1 , P-selectina ) y prostaglandinas y óxido nítrico (NO). ^{[ 19 ]} Además, el UPS también desempeña un papel en las respuestas inflamatorias como regulador de la proliferación de leucocitos, principalmente a través de la proteólisis de ciclinas y la degradación de inhibidores de CDK . ^{[ 31 ]} Por último, los pacientes con enfermedades autoinmunes como LES , síndrome de Sjögren y artritis reumatoide (AR) presentan predominantemente proteasomas circulantes que pueden utilizarse como biomarcadores clínicos. ^{[ 32 ]}

Se ha demostrado que PSMD10 interactúa con:

• Mdm2 , ^{[ 33 ]}
• PAAF1 , ^{[ 34 ]} y
• PSMC4 . ^{[ 34 ] [ 35 ] [ 36 ]}

• gankyrin+proteína,+humana en los Encabezamientos de Materias Médicas (MeSH) de la Biblioteca Nacional de Medicina de EE. UU.
• Resumen de toda la información estructural disponible en el PDB para UniProt : O75832 (subunidad reguladora no ATPasa 10 del proteasoma 26S humano) en el PDBe-KB .
• Resumen de toda la información estructural disponible en el PDB para UniProt : Q9Z2X2 (subunidad reguladora no ATPasa 10 del proteasoma 26S del ratón) en el PDBe-KB .