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Gapmer

Los gapmers son estructuras cortas de oligonucleótidos antisentido de ADN con segmentos similares a ARN a ambos lados de la secuencia. [ 1 ] Estas piezas lineales de información...

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Los gapmers son estructuras cortas de oligonucleótidos antisentido de ADN con segmentos similares a ARN a ambos lados de la secuencia. [ 1 ] Estas piezas lineales de información genética están diseñadas para hibridar con una pieza diana de ARN y silenciar el gen mediante la inducción de la escisión por RNasa H. La unión del gapmer a la diana tiene una mayor afinidad debido a las regiones flanqueantes de ARN modificadas , así como a la resistencia a la degradación por nucleasas. [ 2 ] [ 3 ] Actualmente, los gapmers se están desarrollando como terapias para diversos tipos de cáncer, virus y otros trastornos genéticos crónicos. [ 4 ]

Estructura de Gapmer

Estructura química

Los gapmers están compuestos por cadenas cortas de ADN flanqueadas por cadenas de análogos de ARN. Estos análogos suelen estar compuestos por ácidos nucleicos bloqueados (LNA), bases modificadas con 2'-OMe o 2'-F. [ 2 ] Las secuencias de LNA son análogos de ARN "bloqueados" en una conformación ideal de apareamiento de bases de Watson-Crick . Los gapmers suelen utilizar nucleótidos modificados con grupos fosforotioato (PS). [ 4 ] [ 3 ]

Mecanismo de acción

El mecanismo de acción terapéutica de silenciamiento génico se basa en la degradación mediante la acción de la RNasa H. [ 1 ] [ 5 ] Casi todos los organismos utilizan esta familia de enzimas para degradar híbridos de ADN-ARN como defensa contra la infección viral. [ 6 ] En la síntesis de proteínas, el ADN se transcribe primero en ARNm y luego se traduce en una secuencia de aminoácidos. Los gapmers aprovechan esta vía biológica uniéndose al ARNm diana . [ 7 ] En humanos, el dúplex ADN-ARNm gapmer es degradado por la RNasa H1. [ 1 ] [ 5 ] La degradación del ARNm impide la síntesis de proteínas. [ 7 ] [ 8 ]

Mecanismo de acción de Gapmer

Ventajas

La estructura química del gapmer está diseñada para aumentar la resistencia a la degradación por nucleasas y mejorar la estabilidad in vivo. [ 1 ] [ 2 ] Las bases modificadas con LNA, 2'-OMe o 2'-F son análogos químicos de los ácidos nucleicos de ARN naturales . Estas modificaciones permiten un aumento en la resistencia a las nucleasas, una inmunogenicidad reducida y una disminución de la toxicidad. [ 1 ] Los gapmers también pueden tener una alta afinidad de unión al ARNm objetivo. [ 1 ] Esta alta afinidad de unión reduce los efectos fuera del objetivo, la unión no específica y el silenciamiento génico no deseado. [ 2 ]

Terapéutica

Mipomersen (Kynamro)

Kynamro fue aprobado por la FDA en enero de 2013 para el tratamiento de la hipercolesterolemia familiar homocigótica (HoFH). [ 9 ] El fármaco, desarrollado por Ionis Pharmaceuticals y comercializado por Genzyme Corporation, se administra mediante inyección subcutánea en forma de una solución de mipomersén sódico. La estructura química está compuesta por una cadena de 20 nucleótidos (20-mer) con modificaciones de esqueleto de fosforotioato (PS) y sustituciones de ribosa 2'-O-metoxietilo (MOE). [ 4 ] Kynamro se dirige al producto de ARNm del gen APOB, que codifica la proteína apolipoproteína B-100 , un componente de la lipoproteína de baja densidad (LDL). [ 2 ] La unión de mipomersén al ARNm de APOB bloquea eficazmente la traducción de ApoB-100, y el híbrido gapmer-ARN es posteriormente degradado por la enzima RNasa H. Se informa que Kynamro tiene una vida media de eliminación de aproximadamente 1 a 2 meses [ 9 ].

Inotersen (Tegsedi)

Tegsedi, desarrollado y comercializado por Ionis Pharmaceuticals, fue aprobado por la FDA en octubre de 2018 para el tratamiento de la amiloidosis hereditaria por transtiretina (hATTR). [ 10 ] Su estructura química es un oligonucleótido de 20 mer con modificaciones en la cadena principal de PS y sustituciones de ribosa 2'-MOE. [ 4 ] Tegsedi, en forma de solución de inotersen sódico, se administra por vía subcutánea semanalmente. El inotersen se une al ARNm que codifica la proteína transtiretina , [ 11 ] lo que bloquea la traducción del ARNm y recluta enzimas RNasa para degradar el híbrido gapmer-ARN. Esto reduce eficazmente el nivel de transtiretina en el suero sanguíneo, lo que ha demostrado ser eficaz para tratar los síntomas de polineuropatía en pacientes con hATTR. [ 11 ]

Seguridad

Los oligonucleótidos antisentido gapmer (ASO) tienen el potencial de causar efectos no deseados fuera de la diana. Estos efectos fuera de la diana se producen cuando el gapmer se une al ARNm con un grado suficiente de complementariedad con el ARNm diana, bloqueando o regulando negativamente la traducción de proteínas no deseadas. [ 12 ] Las consecuencias funcionales de los efectos fuera de la diana del gapmer pueden variar ampliamente, dependiendo de las proteínas afectadas y el grado de regulación negativa. Las terapias basadas en gapmer también tienen el potencial de causar efectos secundarios. Por ejemplo, se ha demostrado que Kynamro induce reacciones en el lugar de la inyección, náuseas, dolores de cabeza, síntomas similares a la gripe y reacciones hepatotóxicas. [ 9 ] Los efectos secundarios de Inotersen incluyen trombocitopenia , glomerulonefritis , reacciones en el lugar de la inyección, náuseas, dolor de cabeza, fatiga y fiebre. [ 10 ]

Véase también

Referencias

  1. 1 2 3 4 5 6 Crooke, Stanley T.; Baker, Brenda F.; Crooke, Rosanne M.; Liang, Xue-hai (2021-03-24). "Tecnología antisentido: una visión general y perspectivas" . Nature Reviews Drug Discovery . 20 (6): 427– 453. doi : 10.1038/s41573-021-00162-z . ISSN 1474-1784 . PMID 33762737. S2CID 232354935. Archivado del original el 15-11-2021 . Recuperado el 30-04-2021 .   
  2. 1 2 3 4 5 Dhuri, Karishma; Bechtold, Clara; Quijano, Elias; Pham, Ha; Gupta, Anisha; Vikram, Ajit; Bahal, Raman (2020-06-26). "Oligonucleótidos antisentido: un área emergente en el descubrimiento y desarrollo de fármacos" . Journal of Clinical Medicine . 9 (6): 2004. doi : 10.3390 / jcm9062004 . ISSN 2077-0383 . PMC 7355792. PMID 32604776 .   
  3. 1 2 QIAGEN. (2017). Manual de GapmeRs LNA antisentido: Oligonucleótidos LNA optimizados para la inactivación específica de la cadena de ARNm y ARNinc. Germantown, MD: Autor
  4. 1 2 3 4 Roberts, Thomas C.; Langer, Robert; Wood, Matthew JA (octubre de 2020). "Avances en la administración de fármacos de oligonucleótidos" . Nature Reviews Drug Discovery . 19 (10): 673– 694. doi : 10.1038/s41573-020-0075-7 . ISSN 1474-1784 . PMC 7419031. PMID 32782413. S2CID 221097649 .    
  5. ^ Kasuya , Takeshi; Hori, Shin-ichiro; Watanabe, Ayahisa; Nakajima, Mado; Gahara, Yoshinari; Rokushima, Masatomo; Yanagimoto, Toru; Kugimiya, Akira (27 de julio de 2016). "Hepatotoxicidad dependiente de ribonucleasa H1 causada por oligonucleótidos antisentido gapmer modificados con ácido nucleico bloqueado" . Informes científicos . 6 (1) 30377. Código bibliográfico : 2016NatSR...630377K . doi : 10.1038/srep30377 . ISSN 2045-2322 . PMC 4961955 . PMID 27461380 .   
  6. ↑ Cerritelli, Susana M.; Crouch, Robert J. (marzo de 2009). "Ribonucleasa H: las enzimas en eucariotas" . The FEBS Journal . 276 (6): 1494– 1505. doi : 10.1111 / j.1742-4658.2009.06908.x . ISSN 1742-464X . PMC 2746905. PMID 19228196 .   
  7. 1 2 Amodio, Nicola; Stamato, María Angélica; Julio, Giada; Morelli, Eugenio; Fulciniti, Mariateresa; Manzoni, Martina; Taiana, Elisa; Agnelli, Luca; Cantafio, María Eugenia Gallo; Romeo, Enrica; Raimondi, Lavinia (septiembre de 2018). "Drogar el lncRNA MALAT1 a través de LNA gapmeR ASO inhibe la expresión génica de las subunidades del proteosoma y desencadena la actividad anti-mieloma múltiple" . Leucemia . 32 (9): 1948–1957.doi : 10.1038 / s41375-018-0067-3 . ISSN 1476-5551 . PMC 6127082 . PMID 29487387 .   
  8. ↑ Cheng, Xinwei; Liu, Qibing; Li, Hong; Kang, Chen; Liu, Yang; Guo, Tianqi; Shang, Ke; Yan, Chengyun; Cheng, Guang; Lee, Robert J. (2017-02-01). "Nanopartículas lipídicas cargadas con un oligonucleótido antisentido gapmer contra Bcl-2 para el tratamiento del cáncer de pulmón". Pharmaceutical Research . 34 (2): 310– 320. doi : 10.1007/s11095-016-2063-5 . ISSN 1573-904X . PMID 27896589 . S2CID 7147120 .   
  9. 1 2 3 Mipomersén [prospecto]. Cambridge, MA: Genzyme Corporation; 2013.
  10. 1 2 Inotersen [prospecto]. Carlsbad, CA: Ionis Pharmaceuticals, Inc.; 2018.
  11. 1 2 "Portal de información sobre medicamentos - Biblioteca Nacional de Medicina de EE. UU. - Acceso rápido a información de calidad sobre medicamentos" . druginfo.nlm.nih.gov . Archivado del original el 5 de mayo de 2021. Consultado el 29 de abril de 2021 .
  12. ↑ Yoshida, Tokuyuki; Naito, Yuki; Yasuhara, Hidenori; Sasaki, Kiyomi; Kawaji, Hideya; Kawai, junio; Naito, Mikihiko; Okuda, Haruhiro; Obika, Satoshi; Inoue, Takao (2019). "Evaluación de los efectos fuera del objetivo de los oligonucleótidos antisentido gapmer utilizando células humanas" . De genes a células . 24 (12): 827– 835. doi : 10.1111/gtc.12730 . ISSN 1365-2443 . PMC 6915909 . PMID 31637814 .   
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