Genética

La genética moderna comenzó con los estudios de Mendel sobre la naturaleza de la herencia en las plantas. En su artículo " Versuche über Pflanzenhybriden " (" Experimentos sobre hibridación de plantas "), presentado en 1865 a la Naturforschender Verein (Sociedad para la Investigación de la Naturaleza) en Brno , Mendel rastreó los patrones de herencia de ciertos rasgos en las plantas de guisante y los describió matemáticamente. Aunque este patrón de herencia solo pudo observarse para unos pocos rasgos, el trabajo de Mendel sugirió que la herencia era particulada, no adquirida, y que los patrones de herencia de muchos rasgos podían explicarse mediante reglas y proporciones simples. ^{[ 19 ]}

La importancia del trabajo de Mendel no se comprendió ampliamente hasta 1900, después de su muerte, cuando Hugo de Vries y otros científicos redescubrieron su investigación. William Bateson , un defensor del trabajo de Mendel, acuñó la palabra genética en 1905. ^{[ 20 ] [ 21 ]} El adjetivo genético , derivado de la palabra griega genesis —γένεσις, "origen", es anterior al sustantivo y se usó por primera vez en un sentido biológico en 1860. ^{[ 22 ]} Bateson actuó como mentor y fue ayudado significativamente por el trabajo de otros científicos del Newnham College en Cambridge, específicamente el trabajo de Becky Saunders , Nora Darwin Barlow y Muriel Wheldale Onslow . ^{[ 23 ]} Bateson popularizó el uso de la palabra genética para describir el estudio de la herencia en su discurso inaugural a la Tercera Conferencia Internacional sobre Hibridación de Plantas en Londres en 1906. ^{[ 24 ]}

Tras el redescubrimiento del trabajo de Mendel, los científicos intentaron determinar qué moléculas de la célula eran responsables de la herencia. En 1900, Nettie Stevens comenzó a estudiar el gusano de la harina . Durante los siguientes 11 años, descubrió que las hembras solo tenían el cromosoma X y los machos tenían ambos cromosomas, X e Y. Pudo concluir que el sexo es un factor cromosómico y está determinado por el macho. ^{[ 25 ]} En 1911, Thomas Hunt Morgan argumentó que los genes se encuentran en los cromosomas , basándose en observaciones de una mutación ligada al sexo que causaba ojos blancos en las moscas de la fruta . ^{[ 26 ]} En 1913, su alumno Alfred Sturtevant utilizó el fenómeno del ligamiento genético para demostrar que los genes están dispuestos linealmente en el cromosoma. ^{[ 27 ]}

Aunque se sabía que los genes existían en los cromosomas, estos están compuestos tanto de proteínas como de ADN , y los científicos desconocían cuál de los dos era responsable de la herencia. En 1928 , Frederick Griffith descubrió el fenómeno de la transformación : las bacterias muertas podían transferir material genético para "transformar" a otras bacterias aún vivas. Dieciséis años después, en 1944, el experimento de Avery-MacLeod-McCarty identificó el ADN como la molécula responsable de la transformación. ^{[ 28 ]} El papel del núcleo como depósito de información genética en eucariotas había sido establecido por Hämmerling en 1943 en su trabajo sobre el alga unicelular Acetabularia . ^{[ 29 ]} El experimento de Hershey-Chase en 1952 confirmó que el ADN (en lugar de las proteínas) es el material genético de los virus que infectan a las bacterias, proporcionando más evidencia de que el ADN es la molécula responsable de la herencia. ^{[ 30 ]}

James Watson y Francis Crick determinaron la estructura del ADN en 1953, utilizando el trabajo de cristalografía de rayos X de Rosalind Franklin y Maurice Wilkins , que indicaba que el ADN tiene una estructura helicoidal (es decir, con forma de sacacorchos). ^{[ 31 ] [ 32 ]} Su modelo de doble hélice tenía dos hebras de ADN con los nucleótidos apuntando hacia adentro, cada una emparejada con un nucleótido complementario en la otra hebra para formar lo que parecen peldaños en una escalera retorcida. ^{[ 33 ]} Esta estructura demostró que la información genética existe en la secuencia de nucleótidos en cada hebra de ADN. La estructura también sugirió un método simple para la replicación : si las hebras se separan, se pueden reconstruir nuevas hebras compañeras para cada una basándose en la secuencia de la hebra antigua. Esta propiedad es lo que le da al ADN su naturaleza semiconservativa, donde una hebra de ADN nuevo proviene de una hebra parental original. ^{[ 34 ]}

Aunque la estructura del ADN mostraba cómo funciona la herencia, aún se desconocía cómo el ADN influye en el comportamiento de las células. En los años siguientes, los científicos intentaron comprender cómo el ADN controla el proceso de producción de proteínas . ^{[ 35 ]} Se descubrió que la célula utiliza el ADN como plantilla para crear ARN mensajero complementario , moléculas con nucleótidos muy similares al ADN. La secuencia de nucleótidos de un ARN mensajero se utiliza para crear una secuencia de aminoácidos en una proteína; esta traducción entre secuencias de nucleótidos y secuencias de aminoácidos se conoce como código genético . ^{[ 36 ]}

Con la nueva comprensión molecular de la herencia, se produjo una explosión de investigación. ^{[ 37 ]} Una teoría notable surgió de Tomoko Ohta en 1973 con su enmienda a la teoría neutral de la evolución molecular mediante la publicación de la teoría casi neutral de la evolución molecular . En esta teoría, Ohta enfatizó la importancia de la selección natural y el ambiente en la velocidad a la que ocurre la evolución genética . ^{[ 38 ]} Un desarrollo importante fue la secuenciación de ADN por terminación de cadena en 1977 por Frederick Sanger . Esta tecnología permite a los científicos leer la secuencia de nucleótidos de una molécula de ADN. ^{[ 39 ]} En 1983, Kary Banks Mullis desarrolló la reacción en cadena de la polimerasa , proporcionando una forma rápida de aislar y amplificar una sección específica de ADN de una mezcla. ^{[ 40 ]} Los esfuerzos del Proyecto Genoma Humano , el Departamento de Energía, los NIH y los esfuerzos privados paralelos de Celera Genomics llevaron a la secuenciación del genoma humano en 2003. ^{[ 41 ] [ 42 ]}

En su nivel más fundamental, la herencia en los organismos se produce mediante la transmisión de unidades hereditarias discretas, llamadas genes , de padres a hijos. ^{[ 43 ]} Esta propiedad fue observada por primera vez por Gregor Mendel, quien estudió la segregación de rasgos hereditarios en plantas de guisantes , demostrando, por ejemplo, que las flores de una misma planta eran moradas o blancas, pero nunca un color intermedio entre ambos. Las versiones discretas del mismo gen que controlan la apariencia heredada (fenotipos) se denominan alelos . ^{[ 19 ] [ 44 ]}

En el caso del guisante, que es una especie diploide , cada planta individual tiene dos copias de cada gen, una copia heredada de cada progenitor. ^{[ 45 ]} Muchas especies, incluidos los humanos, presentan este patrón de herencia. Los organismos diploides con dos copias del mismo alelo de un gen determinado se denominan homocigotos en ese locus genético , mientras que los organismos con dos alelos diferentes de un gen determinado se denominan heterocigotos . El conjunto de alelos de un organismo se denomina genotipo , mientras que los rasgos observables del organismo se denominan fenotipo . Cuando los organismos son heterocigotos en un gen, a menudo un alelo se denomina dominante , ya que sus cualidades dominan el fenotipo del organismo, mientras que el otro alelo se denomina recesivo, ya que sus cualidades disminuyen y no se observan. Algunos alelos no presentan dominancia completa, sino dominancia incompleta al expresar un fenotipo intermedio, o codominancia al expresar ambos alelos simultáneamente. ^{[ 46 ]}

Cuando dos organismos se reproducen sexualmente , su descendencia hereda aleatoriamente uno de los dos alelos de cada progenitor. Estas observaciones de herencia discreta y segregación de alelos se conocen colectivamente como la primera ley de Mendel o Ley de Segregación. Sin embargo, la probabilidad de heredar un gen u otro puede variar debido a la naturaleza dominante, recesiva, homocigótica o heterocigótica de los genes. Por ejemplo, Mendel descubrió que al cruzar organismos heterocigóticos, la probabilidad de heredar el rasgo dominante es de 3:1. Los genetistas estudian y calculan probabilidades utilizando probabilidades teóricas, probabilidades empíricas, la regla del producto, la regla de la suma, entre otras. ^{[ 47 ]}

Los genetistas utilizan diagramas y símbolos para describir la herencia. Un gen se representa mediante una o varias letras. A menudo se utiliza el símbolo "+" para marcar el alelo habitual, no mutante, de un gen. ^{[ 48 ]}

En los experimentos de fertilización y reproducción (y especialmente al hablar de las leyes de Mendel), a los progenitores se les denomina generación "P" y a la descendencia generación "F1" (primera filial). Cuando la descendencia F1 se reproduce entre sí, se la denomina generación "F2" (segunda filial). Uno de los diagramas más comunes para predecir el resultado del cruzamiento es el cuadro de Punnett . ^{[ 49 ]}

Al estudiar las enfermedades genéticas humanas, los genetistas suelen utilizar diagramas de pedigrí para representar la herencia de los rasgos. ^{[ 50 ]} Estos diagramas representan la herencia de un rasgo en un árbol genealógico.

Los organismos poseen miles de genes, y en los organismos de reproducción sexual, estos genes generalmente se distribuyen de forma independiente. Esto significa que la herencia de un alelo para el color amarillo o verde de los guisantes no está relacionada con la herencia de alelos para flores blancas o moradas. Este fenómeno, conocido como la ley de la segregación independiente de Mendel , implica que los alelos de diferentes genes se intercambian entre los progenitores para formar descendencia con muchas combinaciones diferentes. A menudo, diferentes genes interactúan para influir en el mismo rasgo. En la flor Omphalodes verna , por ejemplo, existe un gen con alelos que determinan el color de las flores: azul o magenta. Sin embargo, otro gen controla si las flores tienen color o son blancas. Cuando una planta tiene dos copias de este alelo blanco, sus flores son blancas, independientemente de si el primer gen tiene alelos azules o magenta. Esta interacción entre genes se denomina epistasis , siendo el segundo gen epistático respecto al primero. ^{[ 51 ]}

Muchos rasgos no son características discretas (por ejemplo, flores moradas o blancas), sino continuas (por ejemplo, la estatura y el color de la piel ). Estos rasgos complejos son producto de muchos genes. ^{[ 52 ]} La influencia de estos genes está mediada, en diversos grados, por el entorno que ha experimentado un organismo. El grado en que los genes de un organismo contribuyen a un rasgo complejo se denomina heredabilidad . ^{[ 53 ]} La medición de la heredabilidad de un rasgo es relativa: en un entorno más variable, este tiene una mayor influencia en la variación total del rasgo. Por ejemplo, la estatura humana es un rasgo con causas complejas. Tiene una heredabilidad del 89 % en Estados Unidos. En Nigeria, sin embargo, donde las personas experimentan un acceso más variable a una buena nutrición y atención médica , la estatura tiene una heredabilidad de solo el 62 %. ^{[ 54 ]}

La base molecular de los genes es el ácido desoxirribonucleico (ADN). El ADN está compuesto por desoxirribosa (molécula de azúcar), un grupo fosfato y una base (grupo amino). Existen cuatro tipos de bases: adenina (A), citosina (C), guanina (G) y timina (T). Los fosfatos forman enlaces fosfodiéster con los azúcares para crear largas cadenas de fosfato-azúcar. Las bases se emparejan específicamente (T y A, C y G) entre dos cadenas, formando una especie de peldaños en una escalera. Las bases, los fosfatos y los azúcares forman un nucleótido que se conecta para crear largas cadenas de ADN. ^{[ 55 ]} La información genética reside en la secuencia de estos nucleótidos, y los genes existen como segmentos de secuencia a lo largo de la cadena de ADN. ^{[ 56 ]} Estas cadenas se enrollan formando una doble hélice alfa y rodean proteínas llamadas histonas , que proporcionan soporte estructural. El ADN que rodea estas histonas se denomina cromosoma. ^{[ 57 ]} Los virus a veces utilizan la molécula similar ARN en lugar de ADN como su material genético. ^{[ 58 ]}

El ADN normalmente existe como una molécula de doble cadena, enrollada en forma de doble hélice . Cada nucleótido del ADN se empareja preferentemente con su nucleótido correspondiente en la cadena opuesta: A se empareja con T, y C con G. Por lo tanto, en su forma de doble cadena, cada cadena contiene efectivamente toda la información necesaria, redundante con su cadena compañera. Esta estructura del ADN es la base física de la herencia: la replicación del ADN duplica la información genética dividiendo las cadenas y utilizando cada una como plantilla para la síntesis de una nueva cadena compañera. ^{[ 59 ]}

Los genes se organizan linealmente a lo largo de largas cadenas de secuencias de pares de bases de ADN. En las bacterias , cada célula generalmente contiene un único genóforo circular , mientras que los organismos eucariotas (como las plantas y los animales) tienen su ADN organizado en múltiples cromosomas lineales. Estas cadenas de ADN suelen ser extremadamente largas; el cromosoma humano más grande, por ejemplo, tiene aproximadamente 247 millones de pares de bases de longitud. ^{[ 60 ]} El ADN de un cromosoma está asociado con proteínas estructurales que organizan, compactan y controlan el acceso al ADN, formando un material llamado cromatina ; en los eucariotas, la cromatina generalmente está compuesta de nucleosomas , segmentos de ADN enrollados alrededor de núcleos de proteínas histonas . ^{[ 61 ]} El conjunto completo de material hereditario en un organismo (generalmente las secuencias de ADN combinadas de todos los cromosomas) se llama genoma .

El ADN se encuentra con mayor frecuencia en el núcleo de las células, pero Ruth Sager contribuyó al descubrimiento de genes no cromosómicos ubicados fuera del núcleo. En las plantas, estos se encuentran a menudo en los cloroplastos y en otros organismos, en las mitocondrias. Estos genes no cromosómicos pueden transmitirse de uno a otro durante la reproducción sexual y controlan diversas características hereditarias que se replican y permanecen activas a lo largo de las generaciones. ^{[ 62 ]}

Si bien los organismos haploides poseen solo una copia de cada cromosoma, la mayoría de los animales y muchas plantas son diploides , es decir, contienen dos copias de cada cromosoma y, por lo tanto, dos copias de cada gen. Los dos alelos de un gen se localizan en loci idénticos de los dos cromosomas homólogos , y cada alelo se hereda de un progenitor diferente. ^{[ 45 ]}

Muchas especies poseen los llamados cromosomas sexuales que determinan el sexo de cada organismo. ^{[ 63 ]} En los humanos y muchos otros animales, el cromosoma Y contiene el gen que desencadena el desarrollo de las características específicamente masculinas. En la evolución, este cromosoma ha perdido la mayor parte de su contenido y también la mayoría de sus genes, mientras que el cromosoma X es similar a los demás cromosomas y contiene muchos genes. Dicho esto, Mary Frances Lyon descubrió que existe una inactivación del cromosoma X durante la reproducción para evitar transmitir el doble de genes a la descendencia. El descubrimiento de Lyon condujo al descubrimiento de las enfermedades ligadas al cromosoma X. ^{[ 64 ]}

Cuando las células se dividen, su genoma completo se copia y cada célula hija hereda una copia. Este proceso, llamado mitosis , es la forma más simple de reproducción y constituye la base de la reproducción asexual. La reproducción asexual también puede ocurrir en organismos multicelulares, produciendo descendencia que hereda su genoma de un solo progenitor. La descendencia genéticamente idéntica a sus progenitores se denomina clon . ^{[ 65 ]}

Los organismos eucariotas suelen utilizar la reproducción sexual para generar descendencia que contiene una mezcla de material genético heredado de dos progenitores diferentes. El proceso de reproducción sexual alterna entre formas que contienen copias únicas del genoma ( haploides ) y copias dobles ( diploides ). ^{[ 45 ]} Las células haploides se fusionan y combinan material genético para crear una célula diploide con cromosomas apareados. Los organismos diploides forman haploides al dividirse, sin replicar su ADN, para crear células hijas que heredan aleatoriamente uno de cada par de cromosomas. La mayoría de los animales y muchas plantas son diploides durante la mayor parte de su vida, reduciéndose la forma haploide a gametos unicelulares como espermatozoides u óvulos . ^{[ 66 ]}

Aunque no utilizan el método haploide/diploide de reproducción sexual, las bacterias poseen diversos métodos para adquirir nueva información genética. Algunas bacterias pueden experimentar conjugación , transfiriendo un pequeño fragmento circular de ADN a otra bacteria. ^{[ 67 ]} Las bacterias también pueden incorporar fragmentos de ADN crudo presentes en el medio ambiente e integrarlos en sus genomas, un fenómeno conocido como transformación . ^{[ 68 ]} Estos procesos dan lugar a la transferencia horizontal de genes , transmitiendo fragmentos de información genética entre organismos que, de otro modo, no estarían relacionados. La transformación bacteriana natural ocurre en muchas especies bacterianas y puede considerarse un proceso sexual para la transferencia de ADN de una célula a otra (generalmente de la misma especie). La transformación requiere la acción de numerosos productos génicos bacterianos , y su función adaptativa principal parece ser la reparación de los daños en el ADN de la célula receptora. ^{[ 69 ]}

La naturaleza diploide de los cromosomas permite que los genes en diferentes cromosomas se segreguen independientemente o se separen de su par homólogo durante la reproducción sexual, en la que se forman gametos haploides. De esta manera, pueden ocurrir nuevas combinaciones de genes en la descendencia de una pareja. Teóricamente, los genes en el mismo cromosoma nunca se recombinarían. Sin embargo, lo hacen, a través del proceso celular de entrecruzamiento cromosómico . Durante el entrecruzamiento, los cromosomas intercambian segmentos de ADN, reorganizando efectivamente los alelos genéticos entre los cromosomas. ^{[ 70 ]} Este proceso de entrecruzamiento cromosómico generalmente ocurre durante la meiosis , una serie de divisiones celulares que crea células haploides. La recombinación meiótica , particularmente en eucariotas microbianos , parece cumplir la función adaptativa de reparación de daños en el ADN. ^{[ 69 ]}

La primera demostración citológica del entrecruzamiento fue realizada por Harriet Creighton y Barbara McClintock en 1931. Sus investigaciones y experimentos con maíz proporcionaron evidencia citológica de la teoría genética que postula que los genes ligados en cromosomas apareados intercambian posiciones entre homólogos. ^{[ 71 ]}

La probabilidad de que ocurra un entrecruzamiento cromosómico entre dos puntos determinados del cromosoma está relacionada con la distancia entre dichos puntos. Para una distancia arbitrariamente larga, la probabilidad de entrecruzamiento es lo suficientemente alta como para que la herencia de los genes sea prácticamente no correlacionada. ^{[ 72 ]} Sin embargo, para genes más cercanos, la menor probabilidad de entrecruzamiento implica que los genes presentan ligamiento genético; los alelos de ambos genes tienden a heredarse juntos. Los grados de ligamiento entre una serie de genes pueden combinarse para formar un mapa de ligamiento lineal que describe aproximadamente la disposición de los genes a lo largo del cromosoma. ^{[ 73 ]}

Los genes expresan su efecto funcional mediante la producción de proteínas, moléculas responsables de la mayoría de las funciones celulares. Las proteínas están formadas por una o más cadenas polipeptídicas, cada una compuesta por una secuencia de aminoácidos . La secuencia de ADN de un gen se utiliza para producir una secuencia específica de aminoácidos . Este proceso comienza con la producción de una molécula de ARN cuya secuencia coincide con la secuencia de ADN del gen, un proceso denominado transcripción .

Esta molécula de ARN mensajero produce una secuencia de aminoácidos correspondiente mediante un proceso llamado traducción . Cada grupo de tres nucleótidos en la secuencia, llamado codón , corresponde a uno de los veinte aminoácidos posibles en una proteína o a una instrucción para finalizar la secuencia de aminoácidos ; esta correspondencia se denomina código genético . ^{[ 74 ]} El flujo de información es unidireccional: la información se transfiere de las secuencias de nucleótidos a la secuencia de aminoácidos de las proteínas, pero nunca se transfiere de la proteína de vuelta a la secuencia de ADN, un fenómeno que Francis Crick denominó el dogma central de la biología molecular . ^{[ 75 ]}

La secuencia específica de aminoácidos da como resultado una estructura tridimensional única para esa proteína, y las estructuras tridimensionales de las proteínas están relacionadas con sus funciones. ^{[ 76 ] [ 77 ]} Algunas son moléculas estructurales simples, como las fibras formadas por la proteína colágeno . Las proteínas pueden unirse a otras proteínas y moléculas simples, a veces actuando como enzimas al facilitar reacciones químicas dentro de las moléculas unidas (sin cambiar la estructura de la proteína en sí). La estructura de las proteínas es dinámica; la proteína hemoglobina se pliega en formas ligeramente diferentes a medida que facilita la captura, el transporte y la liberación de moléculas de oxígeno en la sangre de los mamíferos. ^{[ 78 ]}

Una diferencia de un solo nucleótido en el ADN puede provocar un cambio en la secuencia de aminoácidos de una proteína. Dado que la estructura de las proteínas es el resultado de su secuencia de aminoácidos, algunos cambios pueden alterar drásticamente las propiedades de una proteína al desestabilizar su estructura o modificar su superficie, alterando así su interacción con otras proteínas y moléculas. Por ejemplo, la anemia falciforme es una enfermedad genética humana causada por una diferencia de una sola base en la región codificante de la β-globina de la hemoglobina, lo que provoca un cambio de un solo aminoácido que modifica las propiedades físicas de la hemoglobina. ^{[ 79 ]} Las variantes de hemoglobina falciforme se adhieren entre sí, apilándose para formar fibras que distorsionan la forma de los glóbulos rojos que transportan la proteína. Estas células falciformes ya no fluyen con facilidad a través de los vasos sanguíneos , tendiendo a obstruirse o degradarse, lo que provoca los problemas médicos asociados a esta enfermedad. ^{[ 80 ]}

Algunas secuencias de ADN se transcriben en ARN, pero no se traducen en proteínas; estas moléculas de ARN se denominan ARN no codificante . En algunos casos, estos productos se pliegan formando estructuras que participan en funciones celulares cruciales (por ejemplo, el ARN ribosómico y el ARN de transferencia ). El ARN también puede tener efectos reguladores mediante interacciones de hibridación con otras moléculas de ARN (como el microARN ). ^{[ 81 ]}

Aunque los genes contienen toda la información que un organismo utiliza para funcionar, el ambiente juega un papel importante en la determinación de los fenotipos finales que presenta. La expresión " naturaleza y crianza " se refiere a esta relación complementaria. El fenotipo de un organismo depende de la interacción entre los genes y el ambiente. Un ejemplo interesante es la coloración del pelaje del gato siamés . En este caso, la temperatura corporal del gato actúa como factor ambiental. Los genes del gato codifican para el pelo oscuro, por lo que las células productoras de pelo producen proteínas celulares que dan como resultado el pelo oscuro. Sin embargo, estas proteínas productoras de pelo oscuro son sensibles a la temperatura (es decir, tienen una mutación que causa sensibilidad a la temperatura) y se desnaturalizan en ambientes de alta temperatura, lo que impide la producción de pigmento oscuro en las zonas donde el gato tiene una temperatura corporal más elevada. En un ambiente de baja temperatura, en cambio, la estructura de la proteína es estable y produce pigmento oscuro con normalidad. La proteína permanece funcional en las zonas de la piel más frías, como las patas, las orejas, la cola y la cara, por lo que el gato tiene pelo oscuro en las extremidades. ^{[ 82 ]}

El entorno desempeña un papel fundamental en los efectos de la fenilcetonuria, una enfermedad genética humana . La mutación que la causa altera la capacidad del organismo para metabolizar el aminoácido fenilalanina , lo que provoca una acumulación tóxica de una molécula intermedia que, a su vez, causa síntomas graves de discapacidad intelectual progresiva y convulsiones. Sin embargo, si una persona con la mutación de la fenilcetonuria sigue una dieta estricta que evita este aminoácido, se mantiene sana y normal. ^{[ 83 ]}

Un método común para determinar cómo los genes y el ambiente ("naturaleza y crianza") contribuyen a un fenotipo implica el estudio de gemelos idénticos y fraternos , u otros hermanos de partos múltiples . ^{[ 84 ]} Los hermanos idénticos son genéticamente iguales ya que provienen del mismo cigoto. Por otro lado, los gemelos fraternos son tan genéticamente diferentes entre sí como los hermanos normales. Al comparar la frecuencia con la que ocurre un determinado trastorno en un par de gemelos idénticos con la frecuencia con la que ocurre en un par de gemelos fraternos, los científicos pueden determinar si ese trastorno es causado por factores genéticos o ambientales posnatales. Un ejemplo famoso fue el estudio de los cuatrillizos Genain , que eran cuatrillizos idénticos diagnosticados con esquizofrenia . ^{[ 85 ]}

El genoma de un organismo contiene miles de genes, pero no todos necesitan estar activos en un momento dado. Un gen se expresa cuando se transcribe a ARNm, y existen muchos métodos celulares para controlar la expresión génica, de modo que las proteínas se producen solo cuando la célula las necesita. Los factores de transcripción son proteínas reguladoras que se unen al ADN, promoviendo o inhibiendo la transcripción de un gen. ^{[ 86 ]} En el genoma de la bacteria Escherichia coli , por ejemplo, existe una serie de genes necesarios para la síntesis del aminoácido triptófano . Sin embargo, cuando el triptófano ya está disponible para la célula, estos genes para la síntesis de triptófano ya no son necesarios. La presencia de triptófano afecta directamente la actividad de los genes: las moléculas de triptófano se unen al represor del triptófano (un factor de transcripción), modificando la estructura del represor para que se una a los genes. El represor del triptófano bloquea la transcripción y la expresión de los genes, creando así una regulación por retroalimentación negativa del proceso de síntesis de triptófano. ^{[ 87 ]}

Las diferencias en la expresión génica son especialmente evidentes en los organismos multicelulares , donde todas las células contienen el mismo genoma, pero presentan estructuras y comportamientos muy diferentes debido a la expresión de distintos conjuntos de genes. Todas las células de un organismo multicelular derivan de una sola célula, diferenciándose en distintos tipos celulares en respuesta a señales externas e intercelulares y estableciendo gradualmente diferentes patrones de expresión génica para generar comportamientos diferentes.

En los eucariotas , existen características estructurales de la cromatina que influyen en la transcripción de los genes, a menudo en forma de modificaciones del ADN y la cromatina que se heredan de forma estable por las células hijas. ^{[ 88 ]} Estas características se denominan " epigenéticas " porque se encuentran "sobre" la secuencia de ADN y conservan la herencia de una generación celular a la siguiente. Debido a las características epigenéticas, diferentes tipos de células cultivadas en el mismo medio pueden conservar propiedades muy diferentes. Si bien las características epigenéticas suelen ser dinámicas a lo largo del desarrollo, algunas, como el fenómeno de la paramutación , tienen herencia multigeneracional y constituyen raras excepciones a la regla general del ADN como base de la herencia. ^{[ 89 ]}

Durante el proceso de replicación del ADN, ocasionalmente ocurren errores en la polimerización de la segunda cadena. Estos errores, llamados mutaciones, pueden afectar el fenotipo de un organismo, especialmente si ocurren dentro de la secuencia codificante de proteínas de un gen. Las tasas de error suelen ser muy bajas (1 error por cada 10 a 100  millones de bases) debido a la capacidad de "corrección de pruebas" de las ADN polimerasas . ^{[ 90 ] [ 91 ]} Los procesos que aumentan la tasa de cambios en el ADN se denominan mutagénicos : las sustancias químicas mutagénicas promueven errores en la replicación del ADN, a menudo interfiriendo con la estructura del apareamiento de bases, mientras que la radiación UV induce mutaciones al causar daño a la estructura del ADN. ^{[ 92 ]} El daño químico al ADN también ocurre de forma natural y las células utilizan mecanismos de reparación del ADN para reparar los desajustes y las roturas. Sin embargo, la reparación no siempre restaura la secuencia original. Una fuente particularmente importante de daños en el ADN parece ser las especies reactivas de oxígeno ^{[ 93 ]} producidas por la respiración aeróbica celular , y estas pueden conducir a mutaciones. ^{[ 94 ]}

En los organismos que utilizan el entrecruzamiento cromosómico para intercambiar ADN y recombinar genes, los errores de alineación durante la meiosis también pueden causar mutaciones. Los errores de entrecruzamiento son especialmente probables cuando secuencias similares provocan que los cromosomas asociados adopten una alineación errónea; esto hace que algunas regiones del genoma sean más propensas a mutar de esta manera. Estos errores generan grandes cambios estructurales en la secuencia de ADN —duplicaciones , inversiones , deleciones de regiones enteras— o el intercambio accidental de partes enteras de secuencias entre diferentes cromosomas, translocación cromosómica . ^{[ 95 ]}

Las mutaciones alteran el genotipo de un organismo y, ocasionalmente, esto provoca la aparición de fenotipos diferentes. La mayoría de las mutaciones tienen poco efecto sobre el fenotipo, la salud o la aptitud reproductiva de un organismo . ^{[ 96 ]} Las mutaciones que sí tienen efecto suelen ser perjudiciales, pero ocasionalmente algunas pueden ser beneficiosas. ^{[ 97 ]} Estudios realizados en la mosca Drosophila melanogaster sugieren que si una mutación cambia una proteína producida por un gen, alrededor del 70 por ciento de estas mutaciones son dañinas, mientras que el resto son neutras o ligeramente beneficiosas. ^{[ 98 ]}

La genética de poblaciones estudia la distribución de las diferencias genéticas dentro de las poblaciones y cómo estas distribuciones cambian con el tiempo. ^{[ 99 ]} Los cambios en la frecuencia de un alelo en una población están influenciados principalmente por la selección natural , donde un alelo dado proporciona una ventaja selectiva o reproductiva al organismo, ^{[ 100 ]} así como por otros factores como la mutación , la deriva genética , el arrastre genético , ^{[ 101 ]} la selección artificial y la migración . ^{[ 102 ]}

A lo largo de muchas generaciones, los genomas de los organismos pueden cambiar significativamente, dando lugar a la evolución. En el proceso denominado adaptación , la selección de mutaciones beneficiosas puede provocar que una especie evolucione hacia formas mejor adaptadas a su entorno. ^{[ 103 ]} Las nuevas especies se forman mediante el proceso de especiación , a menudo causado por separaciones geográficas que impiden el intercambio genético entre poblaciones. ^{[ 104 ]}

Al comparar la homología entre los genomas de diferentes especies, es posible calcular la distancia evolutiva entre ellas y cuándo pudieron haber divergido . Las comparaciones genéticas se consideran generalmente un método más preciso para caracterizar el parentesco entre especies que la comparación de características fenotípicas. Las distancias evolutivas entre especies pueden utilizarse para formar árboles evolutivos ; estos árboles representan la descendencia común y la divergencia de las especies a lo largo del tiempo, aunque no muestran la transferencia de material genético entre especies no relacionadas (conocida como transferencia horizontal de genes y más común en bacterias). ^{[ 105 ]}

Aunque los genetistas estudiaron originalmente la herencia en una amplia variedad de organismos, el rango de especies estudiadas se ha reducido. Una razón es que, cuando ya existe una investigación significativa sobre un organismo determinado, es más probable que los nuevos investigadores lo elijan para un estudio más profundo, por lo que, con el tiempo, unos pocos organismos modelo se convirtieron en la base de la mayor parte de la investigación genética. Los temas de investigación comunes en la genética de organismos modelo incluyen el estudio de la regulación génica y la participación de los genes en el desarrollo y el cáncer . Los organismos se eligieron, en parte, por conveniencia: los cortos tiempos de generación y la fácil manipulación genética hicieron que algunos organismos fueran herramientas populares para la investigación genética. Entre los organismos modelo más utilizados se encuentran la bacteria intestinal Escherichia coli , la planta Arabidopsis thaliana , la levadura de panadería ( Saccharomyces cerevisiae ), el nematodo Caenorhabditis elegans , la mosca de la fruta común ( Drosophila melanogaster ), el pez cebra ( Danio rerio ) y el ratón doméstico común ( Mus musculus ). ^{[ 106 ]}

La genética médica busca comprender cómo la variación genética se relaciona con la salud y la enfermedad humanas. ^{[ 107 ]} Al buscar un gen desconocido que pueda estar involucrado en una enfermedad, los investigadores suelen utilizar el ligamiento genético y los árboles genealógicos para encontrar la ubicación en el genoma asociada con la enfermedad. A nivel poblacional, los investigadores aprovechan los estudios de asociación de genoma completo (GWAS) para buscar ubicaciones en el genoma que estén asociadas con enfermedades, un método especialmente útil para rasgos poligénicos no claramente definidos por un solo gen. ^{[ 108 ]} Una vez que se encuentra un gen candidato, a menudo se realiza una investigación adicional sobre los genes correspondientes (u homólogos ) de organismos modelo. Además del estudio de las enfermedades genéticas, la mayor disponibilidad de métodos de genotipado ha dado lugar al campo de la farmacogenética : el estudio de cómo el genotipo puede afectar las respuestas a los fármacos. ^{[ 109 ]}

Las personas difieren en su predisposición hereditaria a desarrollar cáncer , y el cáncer es una enfermedad genética. El proceso de desarrollo del cáncer en el cuerpo es una combinación de eventos. Ocasionalmente, se producen mutaciones en las células del cuerpo durante su división. Si bien estas mutaciones no se heredan a la descendencia, pueden afectar el comportamiento celular, provocando a veces que crezcan y se dividan con mayor frecuencia. Existen mecanismos biológicos que intentan detener este proceso: se envían señales a las células que se dividen de forma inapropiada para desencadenar la muerte celular , pero a veces se producen mutaciones adicionales que hacen que las células ignoren estos mensajes. Dentro del cuerpo se produce un proceso interno de selección natural y, con el tiempo, las mutaciones se acumulan en las células para promover su propio crecimiento, creando un tumor canceroso que crece e invade diversos tejidos del cuerpo. Normalmente, una célula se divide solo en respuesta a señales llamadas factores de crecimiento y deja de crecer una vez que entra en contacto con las células circundantes y en respuesta a señales inhibidoras del crecimiento. Generalmente, se divide entonces un número limitado de veces y muere, permaneciendo dentro del epitelio , donde no puede migrar a otros órganos. Para convertirse en una célula cancerosa, una célula debe acumular mutaciones en varios genes (de tres a siete). Una célula cancerosa puede dividirse sin factor de crecimiento e ignora las señales inhibitorias. Además, es inmortal y puede crecer indefinidamente, incluso después de entrar en contacto con células vecinas. Puede escapar del epitelio y, finalmente, del tumor primario . Entonces, la célula escapada puede atravesar el endotelio de un vaso sanguíneo y ser transportada por el torrente sanguíneo para colonizar un nuevo órgano, formando metástasis mortales . Aunque existen algunas predisposiciones genéticas en una pequeña fracción de cánceres, la mayor parte se debe a un conjunto de nuevas mutaciones genéticas que aparecen y se acumulan originalmente en una o un pequeño número de células que se dividirán para formar el tumor y no se transmiten a la progenie ( mutaciones somáticas ). Las mutaciones más frecuentes son la pérdida de función de la proteína p53 , un supresor tumoral , o en la vía de p53, y las mutaciones de ganancia de función en las proteínas Ras o en otros oncogenes . ^{[ 110 ] [ 111 ]}

El ADN puede manipularse en el laboratorio. Las enzimas de restricción son enzimas de uso común que cortan el ADN en secuencias específicas, produciendo fragmentos de ADN predecibles. ^{[ 112 ]} Los fragmentos de ADN pueden visualizarse mediante electroforesis en gel , que separa los fragmentos según su longitud. ^{[ 113 ]}

El uso de enzimas de ligación permite conectar fragmentos de ADN. Al unir ("ligar") fragmentos de ADN de diferentes fuentes, los investigadores pueden crear ADN recombinante , el ADN que suele asociarse con organismos genéticamente modificados . El ADN recombinante se utiliza comúnmente en el contexto de los plásmidos : moléculas cortas de ADN circular con algunos genes. En el proceso conocido como clonación molecular , los investigadores pueden amplificar los fragmentos de ADN insertando plásmidos en bacterias y cultivándolas posteriormente en placas de agar (para aislar clones de células bacterianas ). El término "clonación" también puede referirse a los diversos métodos para crear organismos clonados ("clonales"). ^{[ 114 ]}

El ADN también puede amplificarse mediante un procedimiento llamado reacción en cadena de la polimerasa (PCR). ^{[ 115 ]} Mediante el uso de secuencias cortas específicas de ADN, la PCR puede aislar y amplificar exponencialmente una región específica del ADN. Debido a que puede amplificar a partir de cantidades extremadamente pequeñas de ADN, la PCR también se utiliza con frecuencia para detectar la presencia de secuencias de ADN específicas. ^{[ 116 ] [ 117 ]}

La secuenciación del ADN, una de las tecnologías más fundamentales desarrolladas para el estudio de la genética, permite a los investigadores determinar la secuencia de nucleótidos en fragmentos de ADN. La técnica de secuenciación por terminación de cadena , desarrollada en 1977 por un equipo liderado por Frederick Sanger , todavía se utiliza de forma rutinaria para secuenciar fragmentos de ADN. Mediante esta tecnología, los investigadores han podido estudiar las secuencias moleculares asociadas a muchas enfermedades humanas. ^{[ 118 ]}

A medida que la secuenciación se ha vuelto menos costosa, los investigadores han secuenciado los genomas de muchos organismos utilizando un proceso llamado ensamblaje del genoma , que utiliza herramientas computacionales para unir secuencias de muchos fragmentos diferentes. ^{[ 118 ]} Estas tecnologías se utilizaron para secuenciar el genoma humano en el Proyecto Genoma Humano completado en 2003. ^{[ 41 ]} Las nuevas tecnologías de secuenciación de alto rendimiento están reduciendo drásticamente el costo de la secuenciación de ADN, y muchos investigadores esperan reducir el costo de resecuenciar un genoma humano a mil dólares. ^{[ 119 ]}

La secuenciación de próxima generación (o secuenciación de alto rendimiento) surgió debido a la creciente demanda de secuenciación de bajo costo. Estas tecnologías de secuenciación permiten la producción de potencialmente millones de secuencias simultáneamente. ^{[ 120 ] [ 121 ]} La gran cantidad de datos de secuencia disponibles ha creado el subcampo de la genómica , una investigación que utiliza herramientas computacionales para buscar y analizar patrones en los genomas completos de los organismos. La genómica también puede considerarse un subcampo de la bioinformática , que utiliza enfoques computacionales para analizar grandes conjuntos de datos biológicos .