George Stark

George Stark (nacido en 1933) es un químico y bioquímico estadounidense. Sus áreas de investigación incluyen la función y modificación de proteínas y enzimas, interferones y citoquinas, transducción de señales y expresión génica.

George Stark nació en la ciudad de Nueva York en 1933. Su padre, Jack Stark, era dueño de un restaurante, y su madre, Florence Stark, era contadora. Era el menor de tres hermanos; tenía dos hermanas mayores, Edna y Bernyce. ^{[ 1 ]}

Stark y su familia se mudaron a una zona semi-rural de Maryland (cerca de Washington, D.C.) al comienzo de la Segunda Guerra Mundial. Su padre abrió un restaurante llamado "Stark's Beef and Beans", donde Stark solía ayudar. La familia permaneció allí hasta que Stark terminó su tercer año de secundaria, después de lo cual regresaron a la ciudad de Nueva York, NY, en 1950. ^{[ 1 ]}

Stark luego completó su educación en la ciudad de Nueva York. A lo largo de su carrera, se mudó a varias ciudades para realizar sus investigaciones, desde California hasta el Reino Unido. Su último empleo lo llevó a Cleveland, Ohio. ^{[ 1 ]}

Conoció a su esposa, Mary Beck, durante sus años de estudiante universitario, y se casaron poco después de graduarse. Ella se convirtió en física de la radiación. Tienen dos hijos, Janna y Robert. ^{[ 1 ]}

Mientras vivía en el área de Washington, D.C., Stark asistió a la escuela secundaria Hyattsville en Maryland durante tres años. Luego asistió a la Bronx High School of Science para su último año. ^{[ 1 ]}

Stark obtuvo su licenciatura y su maestría en el Columbia College de la Universidad de Columbia. Se licenció en 1955 y se doctoró en 1959. Comenzó sus estudios de pregrado como estudiante de premedicina, pero cambió de rumbo tras tener dificultades con un curso de anatomía comparada. Realizó sus estudios de posgrado en química e investigó en el laboratorio de Charles Dawson, profesor de química orgánica y bioquímica. Posteriormente, completó una estancia postdoctoral en la Universidad Rockefeller , donde llevó a cabo una extensa investigación sobre diferentes enzimas. ^{[ 1 ]}

Tras su beca, obtuvo un puesto de investigador en la Universidad de Stanford , donde realizó investigaciones y fue profesor de bioquímica durante 20 años. Después de varios años sabáticos en Londres, aceptó una oferta para trabajar de forma permanente en el Imperial Cancer Research Fund (ICRF) en 1983. Allí dirigió un laboratorio y trabajó como director asociado de investigación. ^{[ 1 ]}

En 1992, para evitar la jubilación obligatoria impuesta por el ICRF, Stark regresó a Estados Unidos para continuar su investigación. Se estableció en Cleveland, Ohio , donde trabajó como presidente de la Fundación Clínica de Cleveland , contribuyendo a la expansión del Instituto de Investigación Lerner entre 1992 y 2002. Durante este tiempo, también fue profesor de genética en la Universidad Case Western Reserve . Posteriormente, presidió el comité asesor del Centro para la Regulación Génica en la Salud y la Enfermedad de la Universidad Estatal de Cleveland y colaboró ​​en el desarrollo del programa de Especialización en Medicina Celular y Molecular (CMMS), ofrecido conjuntamente por la Universidad Estatal de Cleveland y el Instituto de Investigación Lerner. Actualmente, continúa su investigación en biología del cáncer en la Fundación Clínica de Cleveland. ^{[ 1 ]}

Stark es autor de más de 250 publicaciones y ha colaborado con varios premios Nobel . La mayor parte de su investigación se centra en el uso de enzimas, la modificación, la escisión y el análisis de proteínas, y la manipulación de rutas bioquímicas.

Durante sus estudios de posgrado en Columbia, Stark investigó la ascorbato oxidasa , enzima que se encuentra concentrada en la piel de la calabaza amarilla de cuello torcido, y se centró específicamente en el papel de sus grupos sulfhidrilo . Previamente se habían realizado estudios sobre la inhibición de la ascorbato oxidasa, y las observaciones llevaron a los investigadores a postular que el grupo sulfhidrilo solo se expone durante la actividad enzimática, siendo, por lo tanto, crucial para la oxidación del ácido ascórbico. Mediante estudios de inhibición con ácido p-cloromercuribenzoico, Stark llegó a la conclusión de que la funcionalidad de esta enzima en particular no depende de sus grupos funcionales sulfhidrilo. Los detalles y resultados de estos estudios se explicaron en la tesis doctoral de Stark. ^{[ 2 ]}

Durante su estancia en Rockefeller, trabajó con los premios Nobel Stanford Moore y William Howard Stein . Realizó un trabajo significativo con cianato , que puede producirse a partir de urea. Sus experimentos buscaban explicar por qué la actividad enzimática, en particular la de la ribonucleasa , disminuía en solución con urea. Mediante cromatografía, Stark detectó un cambio en la secuencia de aminoácidos de la ribonucleasa, específicamente la pérdida de residuos de lisina, en presencia de cianato, y postuló que este facilitaba la carbamilación de los grupos amino en la solución de urea. Posteriormente, llevó a cabo varios experimentos para evaluar su hipótesis utilizando diversas proteínas y urea. Tras un análisis cromatográfico adicional y la hidrólisis ácida de las proteínas modificadas, Stark concluyó que el cianato reacciona con los grupos amino y sulfhidrilo, siendo esta última reacción más rápida. ^{[ 3 ]} Stark y su colega Derek Smyth utilizaron estos hallazgos para desarrollar un nuevo método para determinar los residuos N-terminales y así facilitar la secuenciación de cadenas peptídicas. Básicamente, el cianato reacciona con los grupos amino y los expone para que reaccionen con ácido y formen hidantoínas , las cuales pueden descomponerse en sus aminoácidos correspondientes. Este proceso es similar al método del dinitrofluorobenceno para la secuenciación de proteínas. ^{[ 4 ]}

Después de su beca Rockefeller, Stark fue reclutado por Arthur Kornberg , otro Premio Nobel, para realizar investigaciones en Stanford. Su investigación se centró entonces en la aspartato transcarbamilasa , que cataliza la transferencia de un grupo carbamilo del fosfato al aspartato, y él y su colega Kim Collins investigaron un intermediario específico de esta reacción, el N-fosfonacetil-l-aspartato, más conocido como PALA. Postularon que este intermediario en particular podría ser un inhibidor viable, y después de sintetizarlo, descubrieron que efectivamente inhibía la ATCasa. ^{[ 5 ]} Aquí es donde comenzó la investigación de Stark sobre células de mamíferos. La aspartato transcarbamilasa es una de las tres primeras enzimas necesarias para la síntesis de novo de nucleótidos de pirimidina, y después de que Stark lograra aislar este complejo proteico en células de hámster, las trató con PALA y descubrió que esta vía estaba inhibida. ^{[ 6 ]} Además, junto con otro colega, Randall Johnson, Stark comenzó a probar el uso de PALA como tratamiento para tumores en células de ratones, con resultados rudimentarios significativos. PALA logró inhibir con éxito el crecimiento de tumores trasplantables, pero tuvo menos éxito con tumores sólidos. Posteriormente se descubrió que esta capacidad no se traducía bien a las células humanas y que, por sí sola, tiene usos terapéuticos mínimos. ^{[ 7 ]}

Otro avance importante logrado por Stark y sus colegas en Stanford fue el desarrollo de las técnicas Northern blot y Western blot , que permiten a los investigadores detectar de manera más eficiente el ARNm aislado. Para ello, primero desarrollaron un método para acoplar ADN con celulosa diazotizada, que reaccionaba tanto con el ADN como con el ARN. ^{[ 8 ]} Posteriormente, pudieron utilizar electroforesis en gel y papel de cromatografía de celulosa para aislar moléculas de ARNm y luego analizarlas con cadenas de ADN complementarias. A diferencia del Southern blot utilizado anteriormente , este método permitió el análisis de ARN en lugar de ADN. ^{[ 9 ]} Se utilizó un método similar para la identificación de proteínas, dando lugar al método conocido como Western blot, ^{[ 10 ]} variaciones del cual también fueron reportadas por otros dos grupos, trabajando de forma independiente casi al mismo tiempo: Harry Towbin y colaboradores en Basilea, Suiza, y W. Neil Burnett en el laboratorio de Robert Nowinski en el Centro de Investigación del Cáncer Fred Hutchinson en Seattle, quien también acuñó el nombre de "Western blotting". ^{[ 11 ] [ 12 ]} El grupo de Towbin utilizó anticuerpos secundarios para la detección, que ahora es el método predominante en la transferencia Western.

Algunos de los avances más importantes de Stark se han dado en el ámbito de la señalización dependiente del interferón . Estos estudios comenzaron en Stanford y continuaron durante su estancia en Londres, donde su laboratorio se centró en estas vías, junto con los mecanismos de amplificación genética, y esta investigación ha continuado a lo largo del resto de su carrera. El grupo de laboratorio de Stark, en colaboración con el grupo de Ian M. Kerr en el Imperial Cancer Research Fund, estaba intentando identificar los componentes clave de la señalización dependiente del IFN. ^{[ 13 ]} Los interferones inducen actividades antivirales, inhiben el crecimiento celular, controlan la apoptosis y están implicados en la promoción de respuestas inmunitarias. ^{[ 14 ]} Simultáneamente con el grupo de laboratorio de James E. Darnell , el grupo de Stark pudo descubrir una nueva vía de transducción de señales directa a través de su estudio del interferón alfa y el interferón gamma . Esta vía en particular, más conocida como la vía de señalización JAK-STAT , se caracteriza por la interacción de los receptores de interferón en la superficie celular con las quinasas Janus (JAK), que luego pueden fosforilar proteínas sustrato llamadas transductores de señal y activadores de la transcripción (STAT) . Estas proteínas STAT migran al núcleo e inician la transcripción. ^{[ 15 ]}   Estas proteínas también participan en la resistencia de las células cancerosas a las terapias que dañan el ADN, y este es solo uno de los muchos temas en los que Stark se ha centrado durante su carrera de investigación en el Case Comprehensive Cancer Center . ^{[ 16 ]}