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Desarrollo de la línea germinal

En biología del desarrollo , las células que dan origen a los gametos suelen separarse durante la segmentación embrionaria . Durante el desarrollo, estas células se diferenciará...

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En biología del desarrollo , las células que dan origen a los gametos suelen separarse durante la segmentación embrionaria . Durante el desarrollo, estas células se diferenciarán en células germinales primordiales , migrarán a la gónada y formarán la línea germinal del animal.

Creación del plasma germinal y de las células germinales primordiales.

En la mayoría de los animales, la segmentación separa las células que contienen plasma germinal de las demás. El plasma germinal desactiva la expresión génica, inactivando así el genoma celular. Las células que expresan plasma germinal se convierten en células germinales primordiales (CGP), que darán origen a los gametos . En cambio, el desarrollo de la línea germinal en mamíferos se produce por inducción y no por un plasma germinal endógeno (véase la referencia 6).

Plasma germinal en la mosca de la fruta

El plasma germinal se ha estudiado en detalle en Drosophila. El polo posterior del embrión contiene los materiales necesarios para la fertilidad de la mosca. Este citoplasma, denominado plasma polar, contiene materiales especializados llamados gránulos polares, y las células polares son las precursoras de las células germinales primordiales.

El plasma polar está organizado por y contiene las proteínas y el ARNm de los genes del grupo posterior (como oskar , nanos , Tudor, vasa y Valois). Estos genes desempeñan un papel en el desarrollo de la línea germinal al localizar el ARNm de nanos en la región posterior y localizar los determinantes de las células germinales. La descendencia de Drosophila con mutaciones en estos genes no produce células polares y, por lo tanto, es estéril, lo que da a estas mutaciones el nombre de "niedchildless" (sin nietos). Los genes oskar , nanos y germ cell-less (gcl) tienen funciones importantes. Oskar es suficiente para reclutar a los demás genes y formar un plasma germinal funcional. Nanos es necesario para prevenir la mitosis y la diferenciación somática, y para que las células polares migren y funcionen como PGC (véase la siguiente sección). Gcl es necesario (pero no suficiente) para la formación de las células polares. Además de estos genes, el componente de gránulo polar Pgc bloquea la fosforilación y, en consecuencia, la activación de la ARN polimerasa II, e inhibe la transcripción.

Plasma germinal en anfibios

Se ha identificado un plasma germinal similar en anfibios, específicamente en el citoplasma polar del polo vegetal. Este citoplasma se desplaza hacia la base del blastocele y finalmente se convierte en un subconjunto propio de células endodérmicas. Si bien está especificado para producir células germinales, el plasma germinal no compromete irreversiblemente a estas células a producir gametos ni ningún otro tipo celular. [ 1 ] [ 2 ]

Migración de células germinales primordiales

moscas de la fruta

La primera fase de la migración en Drosophila ocurre cuando las células polares se mueven pasivamente y se pliegan hacia la invaginación del intestino medio. La migración activa se produce mediante repelentes y atrayentes. La expresión de wunen en el endodermo repele las células germinales primordiales (CGP). La expresión de columbus y hedgehog atrae las CGP hacia los precursores mesodérmicos de la gónada. Nanos es necesario durante la migración. Independientemente del sitio de inyección de las CGP, estas son capaces de migrar correctamente a sus sitios diana.

pez cebra

En el pez cebra, las células germinales primordiales (CGP) expresan dos proteínas receptoras transmembrana CXCR4. El sistema de señalización que involucra a esta proteína y su ligando, Sdf1, es necesario y suficiente para dirigir la migración de las CGP en los peces.

Ranas

En las ranas, las células germinales primordiales migran a lo largo del mesenterio hacia el mesodermo gonadal, facilitadas por una matriz extracelular orientada con fibronectina. También existen evidencias del sistema CXCR4/Sdf1 en las ranas.

Pájaros

En las aves, las células germinales primordiales (CGP) se originan en el epiblasto y migran hacia la parte anterior de la estría primitiva hasta la cresta germinal. Desde allí, utilizan los vasos sanguíneos para llegar a la gónada. También se utiliza el sistema CXCR4/Sdf1, aunque puede que no sea el único método necesario. [ 3 ]

Mamíferos

En el ratón, las células germinales primordiales (CGP) surgen en la estría primitiva posterior del embrión [ 4 ] y comienzan a migrar alrededor de los 6,25 días después de la concepción. Las CGP comienzan a migrar hacia el endodermo embrionario y luego hacia el intestino posterior y finalmente hacia las futuras crestas genitales donde residen los precursores gonadales somáticos. [ 4 ] [ 5 ] Esta migración requiere una serie de señales atrayentes y repelentes, así como varias moléculas de adhesión como la E-cadherina y la β1-integrina para guiar la migración de las CGP. [ 4 ] Alrededor de los 10 días después de la concepción, las CGP ocupan la cresta genital [ 5 ] donde comienzan a perder su motilidad y forma polarizada. [ 4 ]

Desarrollo de la línea germinal en mamíferos

Las PGC de mamíferos se especifican mediante señalización entre células (inducción), en lugar de por la segregación del plasma germinal a medida que el embrión se divide. [ 6 ] En ratones, las PGC se originan del epiblasto proximal, cerca del ectodermo extraembrionario (ExE), del embrión postimplantación tan pronto como el día embrionario 6.5. [ 7 ] Para E7.5 se genera una población fundadora de aproximadamente 40 PGC en esta región del epiblasto en el embrión de ratón en desarrollo. [ 8 ] [ 9 ] [ 10 ] Sin embargo, el epiblasto también da origen a linajes de células somáticas que componen el embrión propiamente dicho; incluyendo el endodermo, el ectodermo y el mesodermo. [ 11 ] [ 12 ] [ 13 ] La especificación de las células germinales primordiales en mamíferos se atribuye principalmente a las funciones descendentes de dos vías de señalización; la vía de señalización BMP y la vía canónica WNT/β-catenina . [ 7 ]

La proteína morfogenética ósea 4 (BMP4) es liberada por el ectodermo extraembrionario (ExE) en el día embrionario 5.5 a 5.75 directamente adyacente al epiblasto [ 6 ] y hace que la región del epiblasto más cercana al ExE exprese Blimp1 y Prdm14 de manera dosis-dependiente. [ 14 ] Esto es evidente ya que el número de PGC que se forman en el epiblasto disminuye en proporción a la pérdida de alelos de BMP4. [ 15 ] BMP4 actúa a través de sus factores de transcripción intercelulares posteriores SMAD1 y SMAD5. [ 15 ] [ 16 ] [ 17 ] [ 18 ] [ 19 ] Durante aproximadamente el mismo tiempo, WNT3 comienza a expresarse en el endodermo visceral posterior del epiblasto. [ 20 ] [ 21 ] Se ha demostrado que la señalización WNT3 es esencial para que el epiblasto adquiera capacidad de respuesta a la señal BMP4 del ExE. [ 22 ] Los mutantes WNT3 no logran establecer una población de células germinales primordiales, pero esto puede restaurarse con actividad WNT exógena. [ 23 ] La vía de señalización WNT3/β-catenina es esencial para la expresión del factor de transcripción T (Brachyury), un factor de transcripción que previamente se caracterizó en genes específicos del mesodermo y somáticos. [ 24 ] [ 25 ] Recientemente se descubrió que T es necesario y suficiente para inducir la expresión de los genes de especificación de PGC conocidos Blimp1 y Prdm14. [ 23 ] La inducción del factor de transcripción T se observó 12 horas después de la señalización BMP/WNT, en comparación con las 24 a 36 horas que tardaron los genes Blimp1 y Prdm14 en expresarse. El factor de transcripción T actúa río arriba de BLIMP1 y Prdm14 en la especificación de PGC al unirse a los elementos potenciadores respectivos de los genes. [ 23 ] Es importante señalar que, si bien T puede activar la expresión de Blimp1 y Prdm14 en ausencia de BMP4 y WNT3, la preexposición de los progenitores de PGC a WNT (sin BMP4) impide que T active estos genes. [ 23 ] Aún no se conocen con exactitud los detalles sobre cómo BMP4 impide que T induzca genes mesodérmicos y solo activa los genes de especificación de PGC.

La expresión de Blimp1 es el marcador más temprano conocido de la especificación de PGC. [ 26 ] Una mutación en el gen Blimp1 resulta en la formación de células similares a PGC en el día embrionario 8.5 que se asemejan mucho a sus células somáticas vecinas. [ 27 ] Un papel central de Blimp 1 es la inducción de Tcfap2c, un factor de transcripción hélice-hélice transmembrana. [ 28 ] Los mutantes de Tcfap2c exhibieron una pérdida temprana de células germinales primordiales. [ 29 ] [ 30 ] Se cree que Tcfap2c reprime la expresión de genes somáticos, incluido el marcador mesodérmico Hoxb1. [ 30 ] Por lo tanto, Blimp1, Tcfap2c y Prdm14 juntos son capaces de activar y reprimir la transcripción de todos los genes necesarios para regular la especificación de PGC. [ 14 ] La mutación de Prdm14 resulta en la formación de PGC que se pierden en el día embrionario 11.5. [ 31 ] La pérdida de PGC en el mutante Prdm14 se debe a un fallo en el borrado global de los patrones de metilación de la histona 3. [ 32 ] Blimp1 y Prdm14 también provocan otro evento epigenético que causa la desmetilación global del ADN. [ 33 ]

Otros genes notables regulados positivamente por Blimp1 y Prdm14 son: Sox2 , Nanos3, Nanog , Stella y Fragilis. [ 14 ] Al mismo tiempo, Blimp1 y Prdm14 también reprimen la transcripción de programas que impulsan la diferenciación somática al inhibir la transcripción de los genes de la familia Hox . [ 14 ] De esta manera, Blimp1 y Prdm14 impulsan la especificación de las PGC al promover el desarrollo de la línea germinal y los programas transcripcionales de pluripotencia potencial , al tiempo que impiden que las células adopten un destino somático. [ 14 ]

Generación de células germinales primordiales de mamíferos in vitro

Con el vasto conocimiento sobre la especificación de PGC in vivo recopilado en las últimas décadas, se realizaron varios intentos para generar PGC in vitro a partir del epiblasto postimplantación. Varios grupos lograron generar con éxito células similares a PGC, cultivadas en presencia de BMP4 y varias citocinas. [ 15 ] La eficiencia de este proceso se mejoró posteriormente con la adición de factor de células madre (SCF), factor de crecimiento epidérmico (EGF), factor inhibidor de la leucemia (LIF) y BMP8B. [ 34 ] Las células similares a PGC generadas mediante este método pueden trasplantarse a una gónada, donde se diferencian y son capaces de dar gametos viables y descendencia in vivo. [ 34 ] Las células similares a PGC también pueden generarse a partir de células madre embrionarias (ESC) vírgenes que se cultivan durante dos días en presencia de FGF y Activina-A para adoptar un estado similar al del epiblasto. Estas células se cultivan luego con BMP4, BMP8B, EGF, LIF y SCF y varias citocinas durante cuatro días más. [ 35 ] Estas PGC generadas in vitro también pueden desarrollarse en gametos viables y descendencia. [ 35 ]

Diferenciación de las células germinales primordiales

Antes de llegar a las gónadas, las PGC expresan factores de pluripotencia, generan líneas celulares pluripotentes en cultivo celular (conocidas como células EG , [ 36 ] [ 37 ] ) y pueden producir tumores multilinaje, conocidos como teratomas . [ 38 ] Hallazgos similares en otros vertebrados indican que las PGC aún no están irreversiblemente comprometidas a producir gametos, y ningún otro tipo de célula. [ 1 ] [ 39 ] [ 40 ] Al llegar a las gónadas, las PGC humanas y de ratón activan factores específicos de células germinales ampliamente conservados y, posteriormente, regulan negativamente la expresión de factores de pluripotencia. [ 41 ] Esta transición resulta en la determinación de las células germinales, una forma de compromiso celular que ya no es reversible. [ 42 ]

Antes de ocupar la cresta genital, no se conoce ninguna diferencia entre las CGP XX y XY. [ 4 ] Sin embargo, una vez completada la migración y ocurrida la determinación de las células germinales, estas células germinales comienzan a diferenciarse según el nicho gonadal.

Diferenciación temprana masculina

Las células germinales primordiales masculinas (CGP) se denominan gonocitos una vez que cesan su migración y experimentan mitosis. [ 43 ] El término gonocito se utiliza generalmente para describir todas las etapas posteriores a la CGP hasta que los gonocitos se diferencian en espermatogonias. [ 43 ] Anatómicamente, los gonocitos se pueden identificar como células grandes y eucromáticas que a menudo presentan dos nucléolos en el núcleo. [ 43 ]

En la cresta genital masculina, la expresión transitoria de Sry hace que las células de soporte se diferencien en células de Sertoli que luego actúan como el centro organizador para la diferenciación testicular. Las mutaciones puntuales o deleciones en la región codificante de Sry humana o de ratón pueden conducir al desarrollo femenino en individuos XY. [ 44 ] Las células de Sertoli también actúan para evitar que los gonocitos se diferencien prematuramente. [ 45 ] Producen la enzima CYP26B1 para contrarrestar el ácido retinoico circundante . El ácido retinoico actúa como una señal para que los gonocitos entren en meiosis . [ 45 ] Se ha demostrado que los gonocitos y las células de Sertoli forman uniones gap y desmosoma, así como uniones adheridas compuestas de cadherinas y conexinas . [ 43 ] Para diferenciarse en espermatogonias, los gonocitos deben perder sus uniones con las células de Sertoli y volverse migratorios una vez más. [ 43 ] Migran a la membrana basal del cordón seminífero [ 43 ] y se diferencian.

Diferenciación tardía

En las gónadas, las células germinales experimentan espermatogénesis u ovogénesis, dependiendo de si el sexo es masculino o femenino, respectivamente.

Espermatogénesis

Las células madre germinales mitóticas, las espermatogonias , se dividen por mitosis para producir espermatocitos comprometidos con la meiosis. Los espermatocitos se dividen por meiosis para formar espermátidas . Las espermátidas posmeióticas se diferencian mediante espermiogénesis para convertirse en espermatozoides maduros y funcionales . Las células espermatogénicas en diferentes etapas de desarrollo en el ratón tienen una frecuencia de mutación de 5 a 10 veces menor que la frecuencia de mutación en las células somáticas . [ 46 ]

En Drosophila , la capacidad de las células germinales masculinas premeióticas para reparar roturas de doble cadena disminuye drásticamente con la edad. [ 47 ] En el ratón, la espermatogénesis disminuye con el avance de la edad paterna, probablemente debido a una mayor frecuencia de errores meióticos . [ 48 ]

Ovogénesis

Las células madre germinales mitóticas, las oogonias , se dividen por mitosis para producir ovocitos primarios comprometidos con la meiosis. A diferencia de la producción de espermatozoides, la producción de ovocitos no es continua. Estos ovocitos primarios comienzan la meiosis, pero se detienen en el diploteno de la meiosis I mientras se encuentran en el embrión. Todas las oogonias y muchos ovocitos primarios mueren antes del nacimiento. Después de la pubertad en primates, pequeños grupos de ovocitos y folículos se preparan para la ovulación avanzando a la metafase II. La meiosis solo se completa después de la fecundación. La meiosis es asimétrica y produce cuerpos polares y ovocitos con grandes cantidades de material para el desarrollo embrionario. La frecuencia de mutación de las células germinales de ratones hembra, al igual que la de las células germinales masculinas, también es menor que la de las células somáticas. [ 49 ] La baja frecuencia de mutación de la línea germinal parece deberse, en parte, a los niveles elevados de enzimas de reparación del ADN que eliminan los daños potencialmente mutagénicos del ADN . La integridad genética mejorada puede ser una característica fundamental del desarrollo de la línea germinal. [ 49 ]

Véase también

Referencias

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