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Síndrome de Gilbert

El síndrome de Gilbert ( SG ) es un síndrome en el que el hígado de las personas afectadas procesa la bilirrubina más lentamente que la mayoría, lo que resulta en niveles más al...

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El síndrome de Gilbert ( SG ) es un síndrome en el que el hígado de las personas afectadas procesa la bilirrubina más lentamente que la mayoría, lo que resulta en niveles más altos en la sangre. [ 1 ] Muchas personas nunca presentan síntomas. [ 1 ] Ocasionalmente puede aparecer ictericia (coloración amarillenta de la piel o la esclerótica). [ 1 ]

El síndrome de Gilbert se debe a una variante genética en el gen UGT1A1 , que produce una disminución de la actividad de la enzima bilirrubina uridina difosfato glucuronosiltransferasa . [ 1 ] [ 3 ] Generalmente se hereda de forma autosómica recesiva y ocasionalmente de forma autosómica dominante, dependiendo del tipo de variante. [ 3 ] Los episodios de ictericia pueden desencadenarse por estrés, como el ejercicio, la menstruación o la falta de alimentación. [ 3 ] El diagnóstico se basa en niveles elevados de bilirrubina no conjugada en sangre sin signos de problemas hepáticos o destrucción de glóbulos rojos . [ 2 ] [ 3 ]

Por lo general, no se necesita tratamiento. [ 1 ] El fenobarbital ayuda en la conjugación de la bilirrubina y se puede recetar si la ictericia se vuelve significativa. [ 1 ] El síndrome de Gilbert se asocia con una disminución de los riesgos cardiovasculares, pero con un aumento de los riesgos de algunos tipos de cáncer y cálculos biliares. [ 4 ] [ 5 ] El síndrome de Gilbert afecta a aproximadamente el 5 % de las personas en los Estados Unidos. [ 3 ] Se diagnostica con más frecuencia en hombres que en mujeres. [ 1 ] A menudo no se detecta hasta la infancia tardía o la edad adulta temprana. [ 2 ] La afección fue descrita por primera vez en 1901 por Augustin Nicolas Gilbert . [ 6 ] [ 2 ] [ 7 ]

Signos y síntomas

Ictericia

El síndrome de Gilbert produce un nivel elevado de bilirrubina no conjugada en el torrente sanguíneo , pero normalmente no tiene consecuencias. Puede aparecer ictericia leve en situaciones de esfuerzo físico, estrés, ayuno e infecciones, pero por lo demás suele ser asintomático. [ 8 ] [ 9 ] Los casos graves se caracterizan por un tono amarillento de la piel y de la conjuntiva ocular. [ 10 ]

Se ha informado que el síndrome de Gilbert contribuye a una aparición acelerada de ictericia neonatal . El síndrome por sí solo no puede causar hiperbilirrubinemia indirecta grave en neonatos, pero puede tener un efecto acumulativo sobre el aumento de la bilirrubina cuando se combina con otros factores, [ 11 ] por ejemplo en presencia de una mayor destrucción de glóbulos rojos debido a enfermedades como la deficiencia de G6PD . [ 12 ] [ 13 ] Esta situación puede ser especialmente peligrosa si no se trata rápidamente, ya que la bilirrubina sérica elevada puede causar discapacidad neurológica irreversible en forma de kernicterus . [ 14 ] [ 15 ] [ 16 ]

Efectos sobre el metabolismo de los fármacos e interacciones farmacológicas.

Las enzimas defectuosas en la GS – UDP glucuronosiltransferasa 1, polipéptido A1 (UGT1A1) – también son responsables de la capacidad del hígado para desintoxicar ciertos fármacos. Por ejemplo, el síndrome de Gilbert se asocia con diarrea grave y neutropenia en pacientes tratados con irinotecán , que se metaboliza mediante la UGT1A1. [ 17 ]

Aunque el paracetamol (acetaminofén) no se metaboliza por la UGT1A1, [ 18 ] se metaboliza por una de las otras enzimas que también son deficientes en algunas personas con GS. [ 19 ] [ 20 ] Un subgrupo de personas con GS puede tener un mayor riesgo de toxicidad por paracetamol. [ 20 ] [ 21 ]

Otro fármaco que ha aumentado los efectos secundarios adversos en personas con síndrome de Gilbert es el atazanavir . [ 22 ] El atazanavir es un inhibidor de la proteasa para el tratamiento del VIH. [ 22 ] El atazanavir puede provocar ictericia en personas con síndrome de Gilbert porque inhibe aún más las enzimas UGT que ya presentan una actividad reducida en este síndrome. [ 22 ]

Efectos cardiovasculares

El leve aumento de bilirrubina no conjugada debido al síndrome de Gilbert está estrechamente relacionado con la reducción de la prevalencia de enfermedades crónicas, especialmente enfermedades cardiovasculares y diabetes tipo 2, factores de riesgo relacionados y mortalidad por todas las causas. [ 23 ] Los estudios observacionales destacan que los efectos antioxidantes de la bilirrubina no conjugada pueden aportar beneficios de supervivencia a los pacientes. [ 24 ]

Varios análisis han encontrado un riesgo significativamente menor de enfermedad de las arterias coronarias (EAC) en individuos con GS. [ 25 ] [ 26 ]

Específicamente, las personas con niveles ligeramente elevados de bilirrubina (1,1  mg/dl a 2,7  mg/dl) tenían un menor riesgo de enfermedad coronaria y un menor riesgo de enfermedad cardíaca futura. [ 27 ] Estos investigadores realizaron un metaanálisis de los datos disponibles hasta 2002 y confirmaron que la incidencia de enfermedad aterosclerótica (endurecimiento de las arterias) en sujetos con GS tenía una relación estrecha e inversa con la bilirrubina sérica. [ 25 ] Este efecto beneficioso se atribuyó a la bilirrubina IXα, reconocida como un potente antioxidante, en lugar de a factores de confusión como los niveles de lipoproteínas de alta densidad . [ 27 ]

Esta asociación también se observó en datos a largo plazo del Estudio del Corazón de Framingham . [ 28 ] [ 4 ] Los niveles moderadamente elevados de bilirrubina en personas con GS y el genotipo (TA) 7 /(TA) 7 se asociaron con un tercio del riesgo de enfermedad coronaria y enfermedad cardiovascular en comparación con aquellos con el genotipo (TA) 6 /(TA) 6 (es decir, un locus genético normal, no mutado).

En pacientes con síndrome de Gilbert, el recuento de plaquetas y el VPM (volumen plaquetario medio) disminuyen. Los niveles elevados de bilirrubina y la disminución de los niveles de VPM y PCR en estos pacientes podrían contribuir a ralentizar el proceso aterosclerótico . [ 29 ]

Se han reportado síntomas, estén o no relacionados con el GS, en un subconjunto de los afectados: fatiga (sensación de cansancio constante), dificultad para mantener la concentración, patrones inusuales de ansiedad , pérdida de apetito , náuseas , dolor abdominal, pérdida de peso, picazón (sin erupción) y otros, [ 30 ] como cambios de humor o depresión . Pero los estudios científicos no encontraron un patrón claro de síntomas adversos relacionados con los niveles elevados de bilirrubina no conjugada en adultos. Sin embargo, otras sustancias glucuronidizadas por las enzimas afectadas en aquellos con síndrome de Gilbert podrían, teóricamente, en sus niveles tóxicos, causar estos síntomas. [ 31 ] [ 32 ] En consecuencia, existe un debate sobre si el GS debería clasificarse como una enfermedad. [ 31 ] [ 33 ]

El síndrome de Gilbert se ha relacionado con un mayor riesgo de cálculos biliares , esquizofrenia , cáncer de mama y cáncer colorrectal. [ 30 ] [ 34 ] [ 5 ] El mecanismo teórico para el mayor riesgo de cáncer de mama es el aumento de estrógeno debido a su metabolismo disminuido por la UDP-glucuronosiltransferasa en las personas con síndrome de Gilbert. [ 5 ] La causa del mayor riesgo de esquizofrenia aún no se comprende completamente y es objeto de más investigación. [ 5 ]

Causa

Las mutaciones en el gen UGT1A1 provocan el síndrome de Gilbert. [ 35 ] Este gen proporciona las instrucciones para la producción de la enzima bilirrubina uridina difosfato glucuronosiltransferasa (bilirrubina-UGT), que se encuentra en las células hepáticas y es responsable de preparar la bilirrubina para su eliminación del organismo. [ 36 ]

La enzima bilirrubina-UGT realiza una reacción química llamada glucuronidación . El ácido glucurónico se transfiere a la bilirrubina no conjugada, un pigmento amarillento que se produce cuando el cuerpo descompone los glóbulos rojos viejos, [ 37 ] y luego se convierte en bilirrubina conjugada durante la reacción. La bilirrubina conjugada pasa del hígado a los intestinos con la bilis y luego se excreta en las heces.

Las personas con síndrome de Gilbert tienen aproximadamente un 30 por ciento de la función normal de la enzima bilirrubina-UGT, lo que contribuye a una menor tasa de glucuronidación de la bilirrubina no conjugada. Esta sustancia se acumula en el cuerpo, causando una hiperbilirrubinemia leve . [ 36 ]

Genética

El síndrome de Gilbert es un efecto fenotípico , asociado principalmente con niveles elevados de bilirrubina en sangre, pero también caracterizado a veces por ictericia leve debido a un aumento de la bilirrubina no conjugada , que surge de varias variantes genotípicas diferentes del gen de la enzima responsable de transformar la bilirrubina en su forma conjugada. [ 5 ]

El síndrome de Gilbert se caracteriza por una reducción del 70-80% en la actividad de glucuronidación de la enzima (UGT1A1). El gen UGT1A1 se localiza en el cromosoma 2 humano . [ 38 ]

Se conocen más de 100 polimorfismos del gen UGT1A1 , designados como UGT1A1*n (donde n es el orden cronológico general de descubrimiento), ya sea del gen en sí o de su región promotora . UGT1A1 está asociado con una región promotora de caja TATA ; esta región contiene con mayor frecuencia la secuencia genética A(TA) 6 TAA; esta variante representa aproximadamente el 50% de los alelos en muchas poblaciones. Sin embargo, existen varias variantes polimórficas alélicas de esta región, la más común de las cuales resulta de la adición de otra repetición de dinucleótido TA a la región promotora, lo que da como resultado A(TA) 7 TAA, que se denomina UGT1A1*28 ; esta variante común representa aproximadamente el 40% de los alelos en algunas poblaciones, pero se observa con menos frecuencia, alrededor del 3% de los alelos, en personas del sudeste y este de Asia y en isleños del Pacífico.

En la mayoría de las poblaciones, el síndrome de Gilbert se asocia más comúnmente con alelos homocigotos A(TA) 7 TAA. [ 39 ] [ 40 ] [ 41 ] En el 94% de los casos de GS, otras dos enzimas glucuronosiltransferasas , UGT1A6 (que se vuelve inactiva en un 50%) y UGT1A7 (que se vuelve ineficaz en un 83%), también se ven afectadas.

Sin embargo, el síndrome de Gilbert puede surgir sin variantes polimórficas del promotor de la caja TATA ; en algunas poblaciones, particularmente en el sudeste y este de Asia, el síndrome de Gilbert es más frecuentemente consecuencia de mutaciones de sentido erróneo heterocigotas (como Gly71Arg, también conocida como UGT1A1*6 , Tyr486Asp, también conocida como UGT1A1*7 , Pro364Leu, también conocida como UGT1A1*73 ) en la región codificante del gen, [ 21 ] que puede estar asociada con niveles de bilirrubina significativamente más altos. [ 21 ]

Debido a sus efectos sobre la descomposición de fármacos y bilirrubina, y a su herencia genética, el síndrome de Gilbert puede clasificarse como un error congénito menor del metabolismo .

Diagnóstico

El síndrome de Gilbert se diagnostica generalmente basándose en hallazgos clínicos y resultados de laboratorio, haciendo hincapié en la exclusión de otras posibles causas de niveles elevados de bilirrubina. Los criterios clave incluyen:

  1. Hiperbilirrubinemia leve no conjugada:
    • Los niveles totales de bilirrubina sérica están ligeramente elevados, generalmente se mantienen por debajo de 6 mg/dL (102 μmol/L), con predominio de la fracción no conjugada (indirecta). [ 42 ]
  2. Pruebas normales de función hepática:
    • Las enzimas hepáticas, incluidas la alanina aminotransferasa (ALT) y la aspartato aminotransferasa (AST), se encuentran dentro de los rangos normales, lo que indica que no existe una enfermedad hepática subyacente. [ 43 ]
  3. Ausencia de hemólisis:
    • No hay evidencia de aumento de la destrucción de glóbulos rojos, como lo indican los niveles normales de hemoglobina y el recuento de reticulocitos. [ 43 ]
  4. Naturaleza intermitente de los síntomas:
    • Episodios de ictericia que pueden desencadenarse por factores como el ayuno, la enfermedad, el estrés o el esfuerzo, sin otros síntomas asociados. [ 44 ] El nivel de bilirrubina total suele aumentar aún más si la muestra de sangre se toma después de dos días de ayuno , [ 45 ] y, por lo tanto, el ayuno puede ser útil para el diagnóstico. Un paso conceptual adicional que rara vez es necesario o apropiado es administrar una dosis baja de fenobarbital : [ 46 ] la bilirrubina disminuirá sustancialmente.
  5. Exclusión de otros trastornos hepáticos:
    • No hay evidencia clínica ni de laboratorio de otras enfermedades hepáticas; los estudios de imagen y las pruebas serológicas para hepatitis son negativos. [ 43 ]
  6. Pruebas genéticas:
    • La identificación de mutaciones en el gen UGT1A1 puede confirmar el diagnóstico del síndrome de Gilbert. Si bien no se requiere de forma rutinaria, las pruebas genéticas pueden considerarse en casos donde el diagnóstico es incierto o para brindar tranquilidad a los pacientes. [ 47 ]

Diagnóstico diferencial

Aunque el síndrome de Gilbert se considera inofensivo, es clínicamente importante porque puede generar preocupación por una afección sanguínea o hepática, que podría ser más peligrosa. Sin embargo, estas afecciones tienen indicadores adicionales:

Tratamiento

El síndrome de Gilbert es una afección benigna que generalmente no requiere tratamiento médico. [ 52 ] El enfoque principal consiste en educar al paciente y tranquilizarlo sobre la naturaleza inofensiva del síndrome. [ 52 ] Los episodios de ictericia, cuando ocurren, suelen ser leves y se resuelven por sí solos sin intervención. [ 52 ] Para minimizar la frecuencia de estos episodios, se aconseja a las personas evitar los desencadenantes conocidos, como el ayuno, la deshidratación, el estrés y el esfuerzo físico intenso. [ 52 ] Mantener un estilo de vida saludable, que incluya comidas regulares y una hidratación adecuada, puede ayudar a controlar la afección de manera efectiva. [ 52 ] Si la ictericia es significativa, se puede usar fenobarbital . [ 1 ]

Direcciones de investigación

niveles de vitaminas

Los estudios realizados hasta la fecha sugieren que los sujetos con GS podrían tener niveles más bajos de vitamina D y ácido fólico que los sujetos control, y que estos niveles se correlacionan inversamente con los niveles de bilirrubina. Es posible que el GS afecte el metabolismo o la absorción de estas vitaminas, o que estas vitaminas influyan en la expresión o la actividad de la enzima UGT1A1, responsable de la conjugación de la bilirrubina. Sin embargo, estos estudios presentan limitaciones, como el tamaño reducido de la muestra, la falta de una definición estandarizada del GS, los posibles factores de confusión relacionados con la dieta, el estilo de vida y el uso de medicamentos, y el diseño transversal y observacional que no permite establecer relaciones causales. [ 53 ]

El papel de la bilirrubina en la salud y la enfermedad.

Estudios en curso sugieren que la hiperbilirrubinemia leve en el síndrome de Gitelman (SG) puede tener efectos beneficiosos, probablemente debido a las propiedades antioxidantes y antiinflamatorias de la bilirrubina. La hiperbilirrubinemia en el SG puede proteger contra el estrés oxidativo y las enfermedades relacionadas con la inflamación, como las enfermedades cardiovasculares, el cáncer, la diabetes y los trastornos neurodegenerativos. Sin embargo, los mecanismos y las vías de protección de la bilirrubina no se han dilucidado completamente, y se desconocen el nivel y el rango óptimos de bilirrubina. Los factores genéticos y ambientales que influyen en la expresión y la actividad de UGT1A1 también están poco caracterizados y pueden afectar la variabilidad y la penetrancia del SG. [ 54 ] A pesar de que la hiperbilirrubinemia en el SG se asocia con una menor incidencia de enfermedades cardiovasculares, [ 55 ] diabetes y síndrome metabólico, [ 56 ] la importancia clínica y las implicaciones de estos hallazgos de investigación sobre el SG no están claras y aún no se pueden traducir en estrategias preventivas o terapéuticas. [ 54 ]

Historia

El síndrome de Gilbert fue descrito por primera vez por el gastroenterólogo francés Augustin Nicolas Gilbert y sus colaboradores en 1901. [ 7 ] [ 6 ] En la literatura alemana, se asocia comúnmente con Jens Einar Meulengracht . [ 57 ]

Entre los nombres alternativos y menos comunes para este trastorno se incluyen:

  • Hiperbilirrubinemia no conjugada benigna familiar
  • Disfunción hepática constitucional
  • Ictericia familiar no hemolítica no obstructiva
  • Ictericia intermitente juvenil
  • Hiperbilirrubinemia crónica de bajo grado
  • bilirrubinemia benigna no conjugada

Sociedad y cultura

Casos notables

Referencias

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