Givinostat

Givinostat , vendido bajo la marca Duvyzat, es un medicamento utilizado para el tratamiento de la distrofia muscular de Duchenne . ^{[ 1 ] [ 4 ]} Es un inhibidor de la histona deacetilasa con potencial actividad antiinflamatoria , antiangiogénica y antineoplásica . ^{[ 5 ]} Es un inhibidor de la histona deacetilasa (HDAC) que actúa dirigiéndose a procesos patogénicos para reducir la inflamación y la pérdida muscular. ^{[ 4 ]}

Los efectos secundarios más comunes incluyen diarrea, dolor abdominal, trombocitopenia (bajo recuento de plaquetas), náuseas/vómitos, aumento de triglicéridos (un tipo de grasa corporal) (hipertrigliceridemia) y fiebre. ^{[ 4 ] [ 6 ]}

Givinostat fue aprobado para uso médico en los Estados Unidos en marzo de 2024. ^{[ 4 ] [ 7 ]} Givinostat es el primer medicamento no esteroideo aprobado por la Administración de Alimentos y Medicamentos de los Estados Unidos (FDA) para tratar a personas con todas las variantes genéticas de la distrofia muscular de Duchenne. ^{[ 4 ]} La FDA lo considera un medicamento pionero en su clase . ^{[ 8 ]}

Givinostat está indicado para el tratamiento de la distrofia muscular de Duchenne en personas de seis años de edad o mayores. ^{[ 1 ] [ 4 ]}

En los ensayos clínicos de givinostat como terapia de rescate para el linfoma de Hodgkin avanzado , las reacciones adversas más comunes fueron fatiga (observada en el 50% de los participantes), diarrea leve o dolor abdominal (40% de los participantes), trombocitopenia moderada (disminución del recuento de plaquetas , observada en un tercio de los pacientes) y leucopenia leve (disminución de los niveles de glóbulos blancos , observada en el 30% de los pacientes). Una quinta parte de los pacientes experimentó una prolongación del intervalo QT , una medida de la conducción eléctrica en el corazón, lo suficientemente grave como para justificar la suspensión temporal del tratamiento. ^{[ 9 ]}

Givinostat inhibe las histonas deacetilasas (HDAC) de clase I y clase II, así como varias citocinas proinflamatorias . Esto reduce la expresión del factor de necrosis tumoral (TNF), la interleucina 1α y β, y la interleucina 6. ^{[ 10 ]}

También tiene actividad contra células que expresan JAK2(V617F) , una forma mutada de la enzima cinasa Janus 2 (JAK2) que está implicada en la fisiopatología de muchas enfermedades mieloproliferativas , incluida la policitemia vera. ^{[ 11 ] [ 12 ]} En pacientes con policitemia, se cree que la reducción de las concentraciones de JAK2 mutante por givinostat ralentiza el crecimiento anormal de los eritrocitos y mejora los síntomas de la enfermedad. ^{[ 13 ]}

El ITF2357 fue descubierto en Italfarmaco de Milán, Italia. Fue patentado en 1997 y descrito por primera vez en la literatura científica en 2005. ^{[ 14 ] [ 10 ]}

La eficacia de givinostat para el tratamiento de la distrofia muscular de Duchenne se evaluó en un estudio de fase III aleatorizado, doble ciego y controlado con placebo de 18 meses. ^{[ 4 ]} El criterio de valoración principal fue el cambio desde el inicio hasta el mes 18 utilizando una subida de cuatro escalones para medir la función muscular. ^{[ 4 ]} Todos los participantes continuaron recibiendo un régimen de esteroides de atención estándar durante todo el estudio y, después de 18 meses de tratamiento, los participantes tratados con givinostat mostraron una disminución estadísticamente significativa menor en el tiempo que tardaron en subir cuatro escalones en comparación con el placebo. ^{[ 4 ]} El cambio medio desde el inicio hasta el mes 18 en el tiempo para subir cuatro escalones fue de 1,25 segundos para los participantes que recibieron givinostat en comparación con 3,03 segundos para los participantes que recibieron placebo. ^{[ 4 ]} Un criterio de valoración de eficacia secundario fue el cambio desde el inicio hasta el mes 18 en la función física según lo evaluado por la Evaluación Ambulatoria North Star (NSAA), una escala comúnmente utilizada para calificar la función motora en niños con distrofia muscular de Duchenne que son capaces de caminar. ^{[ 4 ]} En comparación con el placebo, los participantes tratados con givinostat vieron un menor empeoramiento en su puntuación NSAA después de 18 meses. ^{[ 4 ]} La Administración de Alimentos y Medicamentos de los Estados Unidos (FDA) otorgó la solicitud para givinostat con las designaciones de revisión prioritaria , vía rápida , medicamento huérfano y enfermedad pediátrica rara. ^{[ 4 ]} La FDA otorgó la aprobación de Duvyzat a Italfarmaco SpA ^{[ 4 ]} La FDA aprobó givinostat con base en la evidencia de un solo ensayo clínico (NCT02851797 ^{[ 15 ]} ) de 179 varones con distrofia muscular de Duchenne que tenían seis años de edad o más que podían caminar y estaban en terapia de base estable con esteroides. ^{[ 1 ] [ 6 ]} El ensayo se llevó a cabo en 45 sitios en 11 países de América del Norte y Europa. ^{[ 6 ]} Veintiocho de los participantes eran de los Estados Unidos. ^{[ 6 ]}

Givinostat se encuentra en numerosos ensayos clínicos de fase II (incluidos para leucemias y mielomas recidivantes), ^{[ 18 ]} y ha recibido la designación de medicamento huérfano en la Unión Europea para el tratamiento de la artritis idiopática juvenil sistémica , ^{[ 19 ]} la policitemia vera . ^{[ 13 ]} y la distrofia muscular de Duchenne .

Un estudio preclínico produjo resultados iniciales que sugieren que la molécula podría ayudar con la disfunción diastólica. ^{[ 20 ]}