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Gluconeogénesis

La gluconeogénesis ( GNG ) es una vía metabólica que resulta en la biosíntesis de glucosa a partir de ciertos sustratos de carbono no carbohidratos . Es un proceso ubicuo, prese...

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La gluconeogénesis ( GNG ) es una vía metabólica que resulta en la biosíntesis de glucosa a partir de ciertos sustratos de carbono no carbohidratos . Es un proceso ubicuo, presente en plantas, animales, hongos, bacterias y otros microorganismos. [ 1 ] En los vertebrados, la gluconeogénesis ocurre principalmente en el hígado y, en menor medida, en la corteza de los riñones . Es uno de los dos mecanismos primarios —el otro es la degradación del glucógeno ( glucogenólisis )— utilizados por los humanos y muchos otros animales para mantener los niveles de azúcar en sangre , evitando niveles bajos ( hipoglucemia ). [ 2 ] En los rumiantes , debido a que los carbohidratos de la dieta tienden a ser metabolizados por los organismos del rumen , la gluconeogénesis ocurre independientemente del ayuno, dietas bajas en carbohidratos, ejercicio, etc. [ 3 ] En muchos otros animales, el proceso ocurre durante períodos de ayuno , inanición , dietas bajas en carbohidratos o ejercicio intenso .

En los seres humanos, los sustratos para la gluconeogénesis pueden provenir de cualquier fuente no carbohidratada que pueda convertirse en piruvato o intermediarios de la glucólisis (véase la figura). De la degradación de proteínas , estos sustratos incluyen aminoácidos glucogénicos (aunque no aminoácidos cetogénicos ); de la degradación de lípidos (como los triglicéridos ), incluyen glicerol , ácidos grasos de cadena impar (aunque no ácidos grasos de cadena par, véase más adelante); y de otras partes del metabolismo que incluyen lactato del ciclo de Cori . En condiciones de ayuno prolongado, la acetona derivada de los cuerpos cetónicos también podría servir como sustrato según modelos computacionales. Esto podría proporcionar una vía de los ácidos grasos a la glucosa, pero si esto realmente ocurre en el cuerpo humano es controvertido. [ 4 ] Aunque la mayor parte de la gluconeogénesis ocurre en el hígado, la contribución relativa de la gluconeogénesis por el riñón aumenta en la diabetes y el ayuno prolongado. [ 5 ]

La vía de la gluconeogénesis es altamente endergónica hasta que se acopla a la hidrólisis de ATP o GTP , lo que la convierte efectivamente en un proceso exergónico . Por ejemplo, la vía que va del piruvato a la glucosa-6-fosfato requiere 4 moléculas de ATP y 2 moléculas de GTP para proceder espontáneamente. Estos ATP se obtienen del catabolismo de los ácidos grasos mediante la beta-oxidación . [ 6 ]

Precursores

Catabolismo de aminoácidos proteinogénicos . Los aminoácidos se clasifican según la capacidad de sus productos para entrar en la gluconeogénesis: [ 7 ]

En los seres humanos, los principales precursores gluconeogénicos son el lactato , el glicerol (que forma parte de la molécula de triglicérido ), la alanina y la glutamina . En conjunto, representan más del 90 % de la gluconeogénesis total. [ 8 ] Otros aminoácidos glucogénicos y todos los intermediarios del ciclo del ácido cítrico (a través de su conversión a oxalacetato ) también pueden funcionar como sustratos para la gluconeogénesis. [ 9 ] Generalmente, el consumo humano de sustratos gluconeogénicos en los alimentos no produce un aumento de la gluconeogénesis. [ 10 ]

En rumiantes , el propionato es el principal sustrato gluconeogénico. [ 3 ] [ 11 ] En no rumiantes, incluidos los seres humanos, el propionato surge de la β-oxidación de ácidos grasos de cadena impar y ramificada, y es un sustrato (relativamente menor) para la gluconeogénesis. [ 12 ] [ 13 ]

El lactato se transporta de vuelta al hígado, donde se convierte en piruvato mediante el ciclo de Cori utilizando la enzima lactato deshidrogenasa . El piruvato, el primer sustrato designado de la vía gluconeogénica, puede utilizarse para generar glucosa. [ 9 ] La transaminación o desaminación de aminoácidos facilita la entrada de su esqueleto de carbono al ciclo directamente (como piruvato u oxalacetato), o indirectamente a través del ciclo del ácido cítrico. La contribución del lactato del ciclo de Cori a la producción total de glucosa aumenta con la duración del ayuno . [ 14 ] Específicamente, después de 12, 20 y 40 horas de ayuno en voluntarios humanos, la contribución del lactato del ciclo de Cori a la gluconeogénesis fue del 41%, 71% y 92%, respectivamente. [ 14 ]

La posibilidad de que los ácidos grasos de cadena par se conviertan en glucosa en animales ha sido una cuestión de larga data en bioquímica. [ 15 ] Los ácidos grasos de cadena impar se pueden oxidar para producir acetil-CoA y propionil-CoA , este último como precursor de succinil-CoA , que se puede convertir en oxalacetato y entrar en la gluconeogénesis. Por el contrario, los ácidos grasos de cadena par se oxidan para producir solo acetil-CoA, cuya entrada en la gluconeogénesis requiere la presencia de un ciclo del glioxilato (también conocido como derivación del glioxilato) para producir precursores de ácidos dicarboxílicos de cuatro carbonos. [ 9 ] La derivación del glioxilato comprende dos enzimas, la malato sintasa y la isocitrato liasa, y está presente en hongos, plantas y bacterias. A pesar de algunos informes de actividades enzimáticas de la vía del glioxilato detectadas en tejidos animales, los genes que codifican ambas funciones enzimáticas solo se han encontrado en nematodos , en los que existen como una única enzima bifuncional. [ 16 ] [ 17 ] Se han identificado genes que codifican solo para la malato sintasa (pero no para la isocitrato liasa) en otros animales , incluidos artrópodos , equinodermos e incluso algunos vertebrados . Los mamíferos que poseen el gen de la malato sintasa incluyen monotremas ( ornitorrinco ) y marsupiales ( zarigüeya ), pero no mamíferos placentarios . [ 17 ]

La existencia del ciclo del glioxilato en humanos no se ha establecido, y se sostiene ampliamente que los ácidos grasos no pueden convertirse en glucosa directamente en humanos. Se ha demostrado que el carbono-14 termina en la glucosa cuando se suministra en ácidos grasos, [ 18 ] pero esto puede esperarse de la incorporación de átomos marcados derivados del acetil-CoA en intermediarios del ciclo del ácido cítrico que son intercambiables con los derivados de otras fuentes fisiológicas, como los aminoácidos glucogénicos. [ 15 ] En ausencia de otras fuentes glucogénicas, el acetil-CoA de 2 carbonos derivado de la oxidación de ácidos grasos no puede producir un rendimiento neto de glucosa a través del ciclo del ácido cítrico , ya que se liberan dos átomos de carbono equivalentes como dióxido de carbono durante el ciclo. Sin embargo, durante la cetosis , el acetil-CoA de ácidos grasos produce cuerpos cetónicos , incluida la acetona , y hasta ~60% de la acetona puede oxidarse en el hígado a los precursores del piruvato acetol y metilglioxal . [ 19 ] [ 4 ] Por lo tanto, los cuerpos cetónicos derivados de ácidos grasos podrían representar hasta el 11% de la gluconeogénesis durante el ayuno. El catabolismo de los ácidos grasos también produce energía en forma de ATP que es necesaria para la vía de la gluconeogénesis.

Ubicación corporal

En mamíferos, se creía que la gluconeogénesis estaba restringida al hígado, [ 20 ] el riñón, [ 20 ] el intestino, [ 21 ] y el músculo, [ 22 ] pero evidencia reciente indica que la gluconeogénesis ocurre en astrocitos del cerebro. [ 23 ] Estos órganos utilizan precursores gluconeogénicos algo diferentes. El hígado utiliza preferentemente lactato, glicerol y aminoácidos glucogénicos (especialmente alanina ) mientras que el riñón utiliza preferentemente lactato, glutamina y glicerol. [ 24 ] [ 8 ] El lactato del ciclo de Cori es cuantitativamente la mayor fuente de sustrato para la gluconeogénesis, especialmente para el riñón. [ 8 ] El hígado utiliza tanto la glucogenólisis como la gluconeogénesis para producir glucosa, mientras que el riñón solo utiliza la gluconeogénesis. [ 8 ] Después de una comida, el hígado cambia a la síntesis de glucógeno , mientras que el riñón aumenta la gluconeogénesis. [ 10 ] El intestino utiliza principalmente glutamina y glicerol. [ 21 ]

El propionato es el principal sustrato para la gluconeogénesis en el hígado de los rumiantes, y este puede aumentar el uso de aminoácidos gluconeogénicos (p. ej., alanina) cuando aumenta la demanda de glucosa. [ 25 ] La capacidad de las células hepáticas para utilizar lactato para la gluconeogénesis disminuye desde la etapa prerrumiante hasta la etapa rumiante en terneros y corderos. [ 26 ] En el tejido renal de las ovejas, se han observado tasas muy altas de gluconeogénesis a partir de propionato. [ 26 ]

En todas las especies, la formación de oxalacetato a partir de piruvato e intermediarios del ciclo de Krebs se restringe a la mitocondria, y las enzimas que convierten el ácido fosfoenolpirúvico (PEP) en glucosa-6-fosfato se encuentran en el citosol. [ 27 ] La ubicación de la enzima que une estas dos partes de la gluconeogénesis al convertir el oxalacetato en PEP – PEP carboxiquinasa (PEPCK) – es variable según la especie: puede encontrarse completamente dentro de las mitocondrias , completamente dentro del citosol , o dispersa uniformemente entre los dos, como ocurre en los humanos. [ 27 ] El transporte de PEP a través de la membrana mitocondrial se realiza mediante proteínas de transporte específicas; sin embargo, no existen tales proteínas para el oxalacetato . [ 27 ] Por lo tanto, en las especies que carecen de PEPCK intramitocondrial, el oxalacetato debe convertirse en malato o aspartato , exportarse de la mitocondria y volver a convertirse en oxalacetato para permitir que continúe la gluconeogénesis. [ 27 ]

Ruta de la gluconeogénesis con moléculas y enzimas clave. Muchos pasos son opuestos a los que se encuentran en la glucólisis .

Camino

La gluconeogénesis es una vía metabólica que consta de una serie de once reacciones catalizadas por enzimas. Esta vía comienza en el hígado o el riñón, en las mitocondrias o el citoplasma de dichas células, dependiendo del sustrato utilizado. Muchas de las reacciones son el proceso inverso a los pasos que se encuentran en la glucólisis . [ 28 ]

  • La gluconeogénesis comienza en las mitocondrias con la formación de oxalacetato mediante la carboxilación del piruvato. Esta reacción también requiere una molécula de ATP y es catalizada por la piruvato carboxilasa . Esta enzima es estimulada por altos niveles de acetil-CoA (producido en la β-oxidación hepática) e inhibida por altos niveles de ADP y glucosa.
  • El oxalacetato se reduce a malato utilizando NADH , un paso necesario para su transporte fuera de las mitocondrias.
  • El malato se oxida a oxalacetato utilizando NAD + en el citosol, donde tienen lugar los pasos restantes de la gluconeogénesis.
  • El oxalacetato se descarboxila y luego se fosforila para formar fosfoenolpiruvato mediante la enzima PEPCK . Durante esta reacción, una molécula de GTP se hidroliza a GDP .
  • Los siguientes pasos de la reacción son los mismos que en la glucólisis inversa . Sin embargo, la fructosa 1,6-bisfosfatasa convierte la fructosa 1,6-bisfosfato en fructosa 6-fosfato , utilizando una molécula de agua y liberando un fosfato (en la glucólisis, la fosfofructocinasa 1 convierte la F6P y el ATP en F1,6BP y ADP ). Este es también el paso limitante de la velocidad de la gluconeogénesis.
  • La glucosa-6-fosfato se forma a partir de la fructosa-6-fosfato mediante la fosfoglucoisomerasa (el proceso inverso al paso 2 de la glucólisis). La glucosa-6-fosfato puede utilizarse en otras vías metabólicas o desfosforilarse para liberar glucosa. Mientras que la glucosa libre puede difundirse fácilmente dentro y fuera de la célula, la forma fosforilada (glucosa-6-fosfato) permanece dentro de la célula, un mecanismo mediante el cual las células controlan los niveles intracelulares de glucosa.
  • El paso final de la gluconeogénesis, la formación de glucosa, tiene lugar en la luz del retículo endoplasmático , donde la glucosa-6-fosfato se hidroliza mediante la glucosa-6-fosfatasa para producir glucosa y liberar un fosfato inorgánico. Al igual que los dos pasos anteriores, este paso no es una simple reversión de la glucólisis, en la que la hexocinasa cataliza la conversión de glucosa y ATP en G6P y ADP. La glucosa es transportada al citoplasma por transportadores de glucosa ubicados en la membrana del retículo endoplasmático.

Regulación

Si bien la mayoría de los pasos de la gluconeogénesis son inversos a los de la glucólisis , tres reacciones reguladas y fuertemente endergónicas se reemplazan por reacciones cinéticamente más favorables. Las enzimas hexocinasa / glucocinasa , fosfofructocinasa y piruvato cinasa de la glucólisis se reemplazan por glucosa-6-fosfatasa , fructosa-1,6-bisfosfatasa y PEP carboxicinasa /piruvato carboxilasa. Estas enzimas suelen estar reguladas por moléculas similares, pero con resultados opuestos. Por ejemplo, el acetil-CoA y el citrato activan las enzimas de la gluconeogénesis (piruvato carboxilasa y fructosa-1,6-bisfosfatasa, respectivamente), mientras que al mismo tiempo inhiben la enzima glucolítica piruvato cinasa . Este sistema de control recíproco permite que la glucólisis y la gluconeogénesis se inhiban mutuamente y evita un ciclo fútil de síntesis de glucosa para luego degradarla. La piruvato quinasa también puede ser eludida por 86 vías [ 29 ] no relacionadas con la gluconeogénesis, con el propósito de formar piruvato y posteriormente lactato; algunas de estas vías utilizan átomos de carbono originados a partir de la glucosa.

La mayoría de las enzimas responsables de la gluconeogénesis se encuentran en el citosol ; las excepciones son la piruvato carboxilasa mitocondrial y, en animales, la fosfoenolpiruvato carboxiquinasa . Esta última existe como una isoenzima ubicada tanto en la mitocondria como en el citosol . [ 30 ] La tasa de gluconeogénesis está controlada en última instancia por la acción de una enzima clave, la fructosa-1,6-bisfosfatasa , que también está regulada a través de la transducción de señales por el AMPc y su fosforilación.

El control global de la gluconeogénesis está mediado por el glucagón ( liberado cuando la glucosa en sangre es baja ); este desencadena la fosforilación de enzimas y proteínas reguladoras por la proteína quinasa A (una quinasa regulada por AMP cíclico), lo que resulta en la inhibición de la glucólisis y la estimulación de la gluconeogénesis. La insulina contrarresta el glucagón al inhibir la gluconeogénesis. La diabetes tipo 2 se caracteriza por un exceso de glucagón y resistencia a la insulina en el organismo. [ 31 ] La insulina ya no puede inhibir la expresión génica de enzimas como la PEPCK, lo que conduce a un aumento de los niveles de hiperglucemia en el organismo. [ 32 ] El fármaco antidiabético metformina reduce la glucosa en sangre principalmente mediante la inhibición de la gluconeogénesis, superando la incapacidad de la insulina para inhibir la gluconeogénesis debido a la resistencia a la insulina. [ 33 ]

Los estudios han demostrado que la ausencia de producción hepática de glucosa no tiene un efecto importante en el control de la concentración de glucosa plasmática en ayunas. La inducción compensatoria de la gluconeogénesis ocurre en los riñones y el intestino, impulsada por el glucagón , los glucocorticoides y la acidosis. [ 34 ]

Resistencia a la insulina

En el hígado, la proteína FOXO6 normalmente promueve la gluconeogénesis en ayunas, pero la insulina bloquea la FOXO6 al comer. [ 35 ] En una condición de resistencia a la insulina , esta no logra bloquear la FOXO6, lo que resulta en una gluconeogénesis continua incluso después de comer, lo que produce glucosa alta en sangre ( hiperglucemia ). [ 35 ]

La resistencia a la insulina es una característica común del síndrome metabólico y la diabetes tipo 2. Por esta razón, la gluconeogénesis es un objetivo terapéutico para la diabetes tipo 2, como el fármaco antidiabético metformina , que inhibe la formación de glucosa gluconeogénica y estimula la captación de glucosa por las células. [ 36 ]

Orígenes

La gluconeogénesis se considera una de las vías anabólicas más antiguas y es probable que se haya manifestado en el último ancestro común universal . [ 37 ] Rafael F. Say y Georg Fuchs afirmaron en 2010 que "todos los grupos de arqueas, así como los linajes bacterianos profundamente ramificados, contienen una fructosa 1,6-bisfosfato (FBP) aldolasa/fosfatasa bifuncional con actividad tanto de FBP aldolasa como de FBP fosfatasa. Esta enzima está ausente en la mayoría de las demás bacterias y en los eucariotas, y es termoestable incluso en las Crenarchaeota marinas mesófilas". Se propone que la fructosa 1,6-bisfosfato aldolasa/fosfatasa fue una enzima gluconeogénica ancestral y precedió a la glucólisis. [ 38 ] Sin embargo, una glucólisis prebiótica seguiría los mismos mecanismos químicos que la gluconeogénesis, debido a la reversibilidad microscópica, y en esta visión habría ocurrido al mismo tiempo. Se ha demostrado que la fructosa 1,6-bisfosfato se sintetiza de forma no enzimática en una solución congelada. [ 39 ] La síntesis se acelera en presencia de aminoácidos como la glicina y la lisina. Algunas de las otras reacciones de la gluconeogénesis también pueden proceder de forma no enzimática. [ 40 ] Esta química podría haber ocurrido en ambientes hidrotermales, incluyendo gradientes de temperatura y ciclos de congelación y descongelación. Las superficies minerales podrían haber desempeñado un papel en la fosforilación de intermediarios metabólicos de la gluconeogénesis y se ha demostrado que producen tetrosa, fosfatos de hexosa y pentosa a partir de formaldehído , gliceraldehído y glicolaldehído. [ 41 ]

Véase también

Referencias

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  • Información general en indstate.edu
  • Diagrama interactivo en uakron.edu
  • La lógica química detrás de la gluconeogénesis
  • metpath : Representación interactiva de la gluconeogénesis
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