Glucogenina-1

La función del glucógeno hepático es mantener la homeostasis de la glucosa, generándola mediante glucogenólisis para compensar la disminución de los niveles de glucosa que puede producirse entre comidas. Gracias a la presencia de la enzima glucosa-6-fosfatasa , los hepatocitos son capaces de convertir el glucógeno en glucosa, liberándola en la sangre para prevenir la hipoglucemia .

En el músculo esquelético, el glucógeno se utiliza como fuente de energía para la contracción muscular durante el ejercicio. Las diferentes funciones del glucógeno en el músculo o el hígado hacen que los mecanismos de regulación de su metabolismo varíen en cada tejido. ^{[ 7 ]} Estos mecanismos se basan principalmente en las diferencias estructurales y en la regulación de las enzimas que catalizan la síntesis, la glucógeno sintasa (GS), y la degradación, la glucógeno fosforilasa (GF).

La glucogenina es el iniciador de la biosíntesis de glucógeno. ^{[ 8 ] [ 9 ]} Esta proteína es una glucosiltransferasa que tiene la capacidad de autoglicosilación utilizando UDP-glucosa, ^{[ 10 ]} lo que ayuda a su crecimiento hasta formar un oligosacárido compuesto por 8 glucosas. La glucogenina es un oligómero y es capaz de interactuar con varias proteínas. En los últimos años, se ha identificado una familia de proteínas, las GNIP (proteínas que interactúan con la glucogenina), que interactúan con la glucogenina estimulando su actividad de autoglicosilación.

En los seres humanos, se pueden expresar dos isoformas de glucogenina: glucogenina-1, con un peso molecular de 37 kDa y codificada por el gen GYG1, que se expresa principalmente en los músculos; y glucogenina-2, con un peso molecular de 66 kDa y codificada por el gen GYG2, que se expresa principalmente en el hígado, el músculo cardíaco y otros tipos de tejido, pero no en el músculo esquelético. ^{[ 11 ]} La glucogenina-1 se describió mediante el análisis del glucógeno del músculo esquelético. Se determinó que esta molécula se unía mediante un enlace covalente a cada molécula madura de glucógeno muscular. ^{[ 12 ]}

El gen de la glucogenina-1, que abarca más de 13 kb, consta de siete exones y seis intrones . Su promotor proximal contiene una caja TATA , un elemento de respuesta al AMP cíclico y dos posibles sitios de unión a Sp1 en una isla CpG , una región de ADN con alta frecuencia de sitios CpG . También hay nueve cajas E que se unen a la hélice-bucle-hélice básica de los factores de transcripción específicos del músculo. ^{[ 13 ]}

El gen GYG1 se encuentra en el brazo largo del cromosoma 3 , entre las posiciones 24 y 25, desde el par de bases 148.709.194 hasta el par de bases 148.745.455. ^{[ 14 ]}

La transcripción de la glucogenina-1 humana se inicia principalmente a 80 pb y 86 pb río arriba del inicio del codón del traductor . Los factores de transcripción poseen diferentes sitios de unión para su desarrollo; algunos ejemplos son: GATA, las proteínas activadoras 1 y 2 (AP-1 y AP-2), y numerosos sitios potenciales de unión para el octámero 1. ^{[ 15 ]}

Se detectó una deficiencia de glucogenina-1 en la secuencia del gen GYG1, que reveló una mutación sin sentido en un alelo y una mutación de cambio de sentido , Thr83Met, en el otro. La mutación de cambio de sentido provocó la inactivación de la autoglicosilación de la glucogenina-1, necesaria para la iniciación de la síntesis de glucógeno en el músculo. La autoglicosilación de la glucogenina-1 se produce en la tirosina 195 mediante un enlace gulosa-1-O-tirosina. Una mutación de cambio de sentido inducida en este residuo resulta en la inactivación de la autoglicosilación. Sin embargo, también se ha demostrado que las mutaciones de cambio de sentido que afectan a otros residuos de la glucogenina-1 eliminan la autoglicosilación.

Las características fenotípicas del músculo esquelético en un paciente con este trastorno son el agotamiento del glucógeno muscular, la proliferación mitocondrial y un marcado predominio de fibras musculares oxidativas de contracción lenta. Las mutaciones en el gen GYG1 de la glucogenina-1 también son causa de miocardiopatía y arritmia . ^{[ 11 ]}