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Glicano

Los glicanos constituyen una de las dos familias principales de proteoglicanos de heparán sulfato , siendo la otra familia principal los sindecanos . Se han identificado seis gl...

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Los glicanos constituyen una de las dos familias principales de proteoglicanos de heparán sulfato , siendo la otra familia principal los sindecanos . Se han identificado seis glicanos en mamíferos, denominados GPC1 a GPC6 . [ 1 ] [ 2 ] En Drosophila se han identificado dos glicanos, denominados dally (división anormalmente retrasada) y dally-like. Se ha identificado un glicano en C. elegans . [ 3 ] Los glicanos parecen desempeñar un papel vital en la morfogénesis del desarrollo y se han sugerido como reguladores de las vías de señalización celular Wnt [ 4 ] [ 5 ] [ 6 ] y Hedgehog . Además, se han sugerido como reguladores de la señalización del factor de crecimiento de fibroblastos y de la proteína morfogenética ósea. [ 2 ]

Estructura

Aunque se han identificado seis glicanos en mamíferos, varias características permanecen constantes entre estas diferentes proteínas. Primero, la proteína central de todos los glicanos es similar en tamaño, aproximadamente entre 60 y 70 kDa. [ 7 ] Además, en términos de secuencia de aminoácidos, la ubicación de catorce residuos de cisteína está conservada; sin embargo, los investigadores describen que los glicanos tienen una similitud moderada en la secuencia de aminoácidos en general. [ 3 ] No obstante, se cree que los catorce residuos de cisteína conservados juegan un papel vital en la determinación de la forma tridimensional, lo que sugiere la existencia de una estructura tridimensional altamente similar. [ 7 ] En general, GPC3 y GPC5 tienen estructuras primarias muy similares con un 43% de similitud de secuencia. Por otro lado, GPC1, GPC2 , GPC4 y GPC6 tienen entre un 35% y un 63% de similitud de secuencia. Así, GPC3 y GPC5 suelen denominarse una subfamilia de glicanos, mientras que GPC1, GPC2, GPC4 y GPC6 constituyen el otro grupo. [ 3 ] Entre las subfamilias de glicanos, existe una similitud de secuencia de aproximadamente el 25 %. [ 2 ] Además, la secuencia de aminoácidos y la estructura de cada glicano están bien conservadas entre especies; todos los glicanos de vertebrados presentan una similitud superior al 90 %, independientemente de la especie. [ 3 ]

En todos los miembros de la familia de los glicanos, el extremo C-terminal de la proteína se une a la membrana celular de forma covalente mediante un anclaje de glicosilfosfatidilinositol (GPI). Para permitir la adición del anclaje GPI, los glicanos poseen un dominio hidrofóbico en el extremo C-terminal de la proteína. A menos de 50 aminoácidos de este anclaje GPI, las cadenas de heparán sulfato se unen al núcleo proteico. Por lo tanto, a diferencia de los sindecanos, las cadenas de glicosaminoglicanos de heparán sulfato unidas a los glicanos se encuentran bastante cerca de la membrana celular. [ 7 ] Los glicanos presentes en vertebrados, Drosophila y C. elegans poseen una secuencia señal N-terminal. [ 3 ]

Función

Los glicanos participan de manera crucial en la morfogénesis del desarrollo y se han implicado como reguladores en varias vías de señalización celular. [ 3 ] Estas incluyen las vías de señalización Wnt y Hedgehog , así como la señalización de factores de crecimiento de fibroblastos y proteínas morfogenéticas óseas. Los procesos reguladores realizados por los glicanos pueden estimular o inhibir procesos celulares específicos. [ 2 ] Los mecanismos por los cuales los glicanos regulan las vías celulares no están del todo claros. Un mecanismo comúnmente propuesto sugiere que los glicanos se comportan como correceptores que se unen tanto al ligando como al receptor. Wnt reconoce una estructura de heparán sulfato en GPC3, que contiene IdoA2S y GlcNS6S, y que la 3-O-sulfatación en GlcNS6S3S mejora la unión de Wnt al glicano de heparán sulfato. [ 5 ] Se ha identificado un dominio rico en cisteína en el lóbulo N de GPC3 que forma un surco hidrofóbico de unión a Wnt que incluye fenilalanina-41 que interactúa con Wnt. [ 6 ] Los glicanos se expresan en cantidades diferentes según el tejido, y también se expresan en diferentes grados durante las diferentes etapas del desarrollo. [ 8 ] Los mutantes Dally de Drosophila tienen un desarrollo irregular de alas, antenas, genitales y cerebro. [ 2 ]

Ubicación

GPC5 y GPC6 se encuentran uno al lado del otro en el cromosoma 13q32 (en humanos). GPC3 y GPC4 también se encuentran uno al lado del otro y están ubicados en el cromosoma humano Xq26. [ 3 ] Algunos sugieren que esto implica que estos glicanos surgieron debido a un evento de duplicación génica. [ 8 ] El gen para GPC1 se encuentra en el cromosoma 2q36. Los genes cercanos incluyen ZIC2 , ZIC3 , COL4A1 / 2 y COL4A3 / 4 . [ 3 ]

Síndrome de Simpson-Golabi-Behmel

Desde 1996, se sabe que los pacientes con síndrome de Simpson-Golabi-Behmel (SGBS) presentan mutaciones en el gen GPC3. Dado que se trata de un síndrome ligado al cromosoma X, parece afectar con mayor frecuencia a los varones que a las mujeres. Si bien el fenotipo asociado a esta afección puede variar de leve a letal, los síntomas comunes incluyen macroglosia, paladar hendido, sindactilia, polidactilia, riñones quísticos y displásicos, defectos cardíacos congénitos y una apariencia facial distintiva. También se han observado otros síntomas y características. En general, estos síntomas y características se distinguen por un crecimiento excesivo prenatal y postnatal. Típicamente, los pacientes diagnosticados con SGBS presentan mutaciones puntuales o microdeleciones en el gen que codifica GPC3, y estas mutaciones pueden ocurrir en múltiples localizaciones diferentes del gen. No se ha observado correlación entre la localización de la mutación en GPC3 y la manifestación fenotípica de esta enfermedad. Por lo tanto, se infiere que el SGBS se debe a una proteína GPC3 no funcional. Actualmente, los investigadores especulan que GPC3 es un regulador negativo de la proliferación celular, lo que explicaría por qué los pacientes con SGBS experimentan un crecimiento excesivo. [ 2 ]

Implicaciones en el cáncer

Se ha observado una expresión anormal de glicanos en múltiples tipos de cáncer, incluyendo carcinoma hepatocelular humano, cáncer de ovario, mesotelioma, cáncer de páncreas, glioma, cáncer de mama y, recientemente, GPC2 en neuroblastoma. [ 9 ] La mayoría de las investigaciones sobre la relación entre los glicanos y el cáncer se han centrado en GPC1 [ 10 ] [ 11 ] y GPC3. [ 1 ]

Una correlación entre los niveles de expresión de GPC3 y varios tipos de cáncer. [ 1 ] En resumen, se puede decir que los tejidos que normalmente expresan GPC3 muestran una regulación negativa de la expresión de GPC3 durante la progresión tumoral. De manera similar, los cánceres correspondientes de tejidos que normalmente no muestran expresión de GPC3 a menudo la expresan. Además, con frecuencia la expresión de GPC3 ocurre durante el desarrollo embrionario en estos tejidos y posteriormente se reexpresa durante la progresión tumoral. [ 8 ] La expresión de GPC3 se puede detectar en células ováricas normales; sin embargo, varias líneas celulares de cáncer de ovario no expresan GPC3. [ 12 ] [ 13 ] Por otro lado, la expresión de GPC3 es indetectable en células hepáticas adultas sanas, mientras que la expresión de GPC3 ocurre en la mayoría de los carcinomas hepatocelulares humanos. [ 1 ] Se ha encontrado una correlación similar en tumores colorrectales. GPC3 es una proteína oncofetal tanto en el hígado como en el intestino, ya que GPC3 se expresa típicamente solo durante el desarrollo embrionario, pero también se encuentra en tumores cancerosos. [ 8 ]

Las mutaciones de GPC3 no ocurren en la secuencia codificante de esta proteína. Las líneas celulares de cáncer de ovario no expresan GPC3 debido a la hipermetilación del promotor de GPC3. Después de eliminar estos grupos metilo, los autores restauraron la expresión de GPC3. [ 12 ] Las líneas celulares de mesotelioma contienen un promotor de GPC3 que está metilado incorrectamente. [ 13 ] Restablecer la expresión de GPC3 impidió la formación de colonias por parte de las células cancerosas. [ 12 ] [ 13 ]

Implicaciones de GPC1 en el cáncer

Además de GPC3, GPC1 también se ha implicado en la progresión tumoral, especialmente en cáncer de páncreas, glioma y cáncer de mama. [ 2 ] La expresión de GPC1 es muy alta en células de adenocarcinoma ductal pancreático, y los resultados indican que la expresión de GPC1 está vinculada a la progresión del cáncer, incluyendo el crecimiento tumoral, la angiogénesis y la metástasis. Además de la sobreexpresión de GPC1 en la membrana plasmática de las células de adenocarcinoma ductal pancreático, GPC1 es liberado al microambiente tumoral por estas células. Debido a que los glicanos juegan un papel en la unión de factores de crecimiento, los investigadores han especulado que los niveles elevados de GPC1 en el microambiente tumoral pueden funcionar para almacenar factores de crecimiento para las células cancerosas. [ 2 ] Al reducir el nivel de GCP1 en células de adenocarcinoma pancreático, se obstaculizó el crecimiento de estas células. Al reducir los niveles de GCP1 expresado en ratones inmunocomprometidos, se ralentizó el crecimiento de los tumores y se redujeron la angiogénesis y las metástasis en comparación con los ratones de control GCP1. GPC1 se expresa en altos niveles en las células endoteliales de los vasos sanguíneos de gliomas humanos. Además, el aumento del nivel de GPC1 en las células endoteliales del cerebro de ratón produce crecimiento celular y estimula la mitosis en respuesta al factor angiogénico FGF2. Esto sugiere que GPC1 actúa como regulador de la progresión del ciclo celular. [ 14 ] La expresión de GPC1 es muy superior a la normal en los cánceres de mama humanos, mientras que es baja en el tejido mamario sano. Además, no se observó un aumento significativo en la expresión de ningún otro glicano. GPC1 participa en la unión a la heparina y la progresión del ciclo celular en el tejido mamario. [ 15 ]

Implicaciones de GPC2 en el cáncer

El glicano-2 (GPC2) es un proteoglicano de heparán sulfato de la superficie celular que es importante para la adhesión de células neuronales y el crecimiento de neuritas. La proteína GPC2 se expresa en altos niveles en aproximadamente la mitad de los casos de neuroblastoma y esa alta expresión de GPC2 se correlaciona con una supervivencia general deficiente en comparación con pacientes con baja expresión de GPC2, lo que sugiere que GPC2 es una diana terapéutica en el neuroblastoma. [ 9 ] [ 16 ] El silenciamiento de GPC2 mediante CRISPR/Cas9 da como resultado la inhibición del crecimiento de células tumorales de neuroblastoma. El silenciamiento de GPC2 inactiva la señalización Wnt/β-catenina y reduce la expresión del gen diana N-Myc, un impulsor oncogénico de la tumorigénesis del neuroblastoma. [ 9 ] Se han desarrollado inmunotoxinas y células T con receptor de antígeno quimérico (CAR) dirigidas a GPC2 para el tratamiento del neuroblastoma y otros cánceres GPC2-positivos. El tratamiento con inmunotoxinas inhibe el crecimiento del neuroblastoma en ratones. Las células T CAR dirigidas a GPC2 pueden eliminar tumores en un modelo de ratón con neuroblastoma metastásico. [ 9 ] Un conjugado anticuerpo-fármaco (ADC) dirigido a GPC2 es capaz de matar células de neuroblastoma que expresan GPC2. [ 16 ]

Biología molecular

Los glicanos pueden modificar las vías de señalización celular y contribuir a la proliferación celular y al crecimiento tisular. En Drosophila , el glicano dally facilita la difusión del morfógeno promotor del crecimiento de la familia BMP, Decapentaplegic, en el ala en desarrollo, mientras que el halterio en desarrollo carece de dally y permanece pequeño. [ 17 ] La localización extracelular del otro glicano en Drosophila , dally-like , también es necesaria para el nivel adecuado de señalización de Hedgehog en el ala en desarrollo. [ 18 ]

Clínico

En humanos, la glicopican-1 se sobreexpresa en cánceres de mama [ 15 ] y cerebrales (gliomas), [ 19 ] mientras que la glicopican-3 se sobreexpresa en cánceres de hígado. [ 20 ] [ 1 ] La glicopican-2 se sobreexpresa en neuroblastoma. [ 9 ]

Las mutaciones en este gen también se han asociado con la atresia biliar . [ 21 ]

Referencias

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