Proteína homeobox goosecoide

La proteína homeobox goosecoid ( GSC ) es una proteína homeobox codificada en humanos por el gen GSC . Al igual que otras proteínas homeobox, goosecoid funciona como un factor de transcripción involucrado en la morfogénesis . En Xenopus , se cree que GSC desempeña un papel crucial en el fenómeno del organizador de Spemann-Mangold . ^{[ 5 ]} Mediante el rastreo de linaje y la microscopía de lapso de tiempo, se pudieron observar los efectos de GSC en el destino de las células vecinas. En un experimento en el que se inyectaron células con GSC y se observaron los efectos de las células no inyectadas, GSC reclutó células vecinas no inyectadas en el labio dorsal del blastoporo de la gástrula de Xenopus para formar un eje dorsal doble, lo que sugiere que la proteína goosecoid desempeña un papel en la regulación y migración de las células durante la gastrulación . ^{[ 6 ] [ 5 ]}

No está claro cómo GSC lleva a cabo esta función organizativa. Los errores en la formación de la proteína goosecoid en ratones y humanos tienen diversas consecuencias en el embrión en desarrollo, típicamente en regiones de derivados de células de la cresta neural , las articulaciones de la cadera y el hombro, y el desarrollo craneofacial. Se creía que la baja estatura, la atresia del canal auditivo, la hipoplasia mandibular y las anomalías esqueléticas (SAMS) eran un trastorno del desarrollo autosómico recesivo poco frecuente , pero mediante la secuenciación del exoma completo se descubrió que SAMS es el resultado de una mutación del gen GSC. ^{[ 7 ]} Los datos recopilados de la secuenciación del exoma completo, así como la presentación fenotípica de SAMS, indican que en los mamíferos , la proteína goosecoid está involucrada en la regulación y migración de los destinos de las células de la cresta neural y otros patrones mesodérmicos, especialmente en articulaciones como los hombros y las caderas. ^{[ 8 ]}

El gen GSC define la especificación del destino celular de la cresta neural y contribuye al patrón dorsoventral. La sobreactivación en Xenopus promueve la migración dorsoanterior y la dorsalización del tejido mesodérmico de las células junto con BMP-4 . ^{[ 9 ]} Por el contrario, el análisis de pérdida de funciones impidió indirectamente la formación de la cabeza en Xenopus ^{[ 10 ]} y defectos en la cabeza en el pez cebra. ^{[ 11 ]} Aunque los estudios de inactivación génica en ratones mostraron que el gen GSC no es necesario para la gastrulación, la inactivación del gen resulta en una reducción de la base del cráneo. Una mutación en el gen GSC en Drosophila es letal. ^{[ 12 ]}

El gen GSC promueve la formación del organizador de Spemann. Este organizador impide que BMP-4 induzca la transformación del ectodermo en la futura región cefálica del embrión en epidermis; en cambio, permite que dicha región forme pliegues neurales, que eventualmente se convertirán en el cerebro y la médula espinal. Para que se produzca un desarrollo anterior normal, el organizador de Spemann no puede expresar los factores de transcripción Xwnt-8 ni BMP-4. GSC reprime directamente la expresión de Xwnt-8, mientras que reprime indirectamente la de BMP-4. ^{[ 13 ]} La inhibición de Xwnt-8 y BMP-4 garantiza que pueda producirse un desarrollo anterior normal, promovido por el organizador de Spemann.

La expresión de GSC ocurre dos veces durante el desarrollo: primero durante la gastrulación y segundo durante la organogénesis. ^{[ 14 ]} Durante la gastrulación , GSC se encuentra en altas concentraciones en el mesodermo y endodermo dorsal . La expresión posterior de GSC se limita a la región de la cabeza. En la rana Xenopus , las células que expresan GSC se convierten en el endodermo faríngeo, el mesodermo de la cabeza, el tejido esquelético ventral de la cabeza y la notocorda. ^{[ 15 ]}

Una mutación en el gen GSC causa baja estatura, atresia del conducto auditivo, hipoplasia mandibular y anomalías esqueléticas (SAMS). Anteriormente se creía que SAMS era un trastorno autosómico recesivo, pero estudios con cariotipado molecular y secuenciación del exoma completo (WES) han demostrado lo contrario. ^{[ 7 ]}

Las mutaciones en el gen Gsc pueden dar lugar a fenotipos específicos resultantes de la segunda expresión de dicho gen durante la organogénesis. Los modelos de ratones knock-out del gen presentan defectos en la lengua, la cavidad nasal, las fosas nasales, el oído interno y el conducto auditivo externo. ^{[ 16 ]} Los ratones neonatos nacidos con esta mutación mueren en las primeras 24 horas debido a complicaciones respiratorias y de succión de leche, como consecuencia de las anomalías craneofaciales causadas por la mutación. Las mutaciones en el gen Gsc en humanos pueden dar lugar a una afección conocida como síndrome SAMS, caracterizada por baja estatura, atresia del conducto auditivo, hipoplasia mandibular y anomalías esqueléticas. ^{[ 7 ] [ 17 ]}

Debido a su función como factor de transcripción en la migración celular durante el desarrollo embrionario, se ha investigado a GSC como un posible actor en el desarrollo y la metástasis del cáncer, ya que el desarrollo embrionario y el desarrollo del cáncer comparten características similares. GSC, junto con otros factores de transcripción como Twist , FOXC2 y Snail , inducen transiciones epiteliales a mesenquimales regulando la expresión de las proteínas de adhesión celular E-cadherina , α-catenina y γ-catenina en las células epiteliales. ^{[ 18 ]} Los estudios han demostrado que en células de cáncer de ovario, pulmón, mama y otros altamente metastásicos, GSC se expresa en altos niveles tempranos en la progresión del tumor. ^{[ 19 ]} Además, los altos niveles de expresión de GSC en células cancerosas se correlacionan con bajas tasas de supervivencia y, por lo tanto, pueden usarse como herramienta pronóstica. ^{[ 20 ]} La alta expresión de GSC también se correlaciona con la quimiorresistencia del cáncer. Por lo tanto, GSC “prepara las células para la expresión de fenotipos agresivos ^{[ 19 ]} ” y “puede ser el biomarcador más potencial de respuesta a fármacos y mal pronóstico. ^{[ 20 ]} ”

• La página de Goosecoid en hhmi.ucla.edu