Grepafloxacina

La grepafloxacina (nombre comercial Raxar , Glaxo Wellcome ) era un agente antibacteriano fluoroquinolónico oral de amplio espectro utilizado para tratar infecciones bacterianas . La grepafloxacina fue retirada del mercado mundial en 1999, ^{[ 1 ] [ 2 ]} debido a su potencial para causar una arritmia cardíaca potencialmente mortal . ^{[ 3 ]}

La grepafloxacina se utilizó para tratar las exacerbaciones de la bronquitis crónica causadas por bacterias sensibles (p. ej., Haemophilus influenzae , Streptococcus pneumoniae , Moraxella catarrhalis ), ^{[ 4 ] [ 5 ] [ 6 ]} la neumonía adquirida en la comunidad (incluidas las causadas, además de los gérmenes anteriores, por Mycoplasma pneumoniae ) ^{[ 7 ] [ 8 ]} la gonorrea y la uretritis y cervicitis no gonocócicas (p. ej., causadas por Chlamydia trachomatis o Ureaplasma urealyticum ). ^{[ 9 ] [ 10 ]}

La preparación de quinolonas con un sustituyente en la posición 5 se complica por el mayor carácter electrófilo de la posición 8. Una estrategia para resolver este problema consiste en bloquear el acceso a la posición 8 añadiendo primero a ese centro un grupo fácilmente removible.

El esquema comienza con la conversión del ácido carboxílico en ( 1 ) a su derivado de dimetiloxazolina ( 3 ) por reacción con aminometilpropanol ( 2 ). La diisopropilamida de litio (LDA) elimina un protón de la posición 8; el tratamiento de ese anión con yoduro de trimetilsililo conduce al intermedio sililado ( 4 ). Una segunda ronda de LDA genera un carbanión en la única posición libre; la reacción con yoduro de metilo conduce al derivado 5-metilo correspondiente ( 5 ). El tratamiento de ese producto con fluoruro de cesio rompe el enlace carbono-silicio, eliminando el grupo sililo; el ácido acuoso hidroliza la oxazolina para dar el ácido libre ( 6 ). Este último intermedio se transforma en la quinolona ( 9 ) ^{[ 13 ]} mediante esencialmente el mismo esquema que se usó para preparar difloxacina , con la diferencia de que la elongación de la cadena se realiza mediante el reactivo de Grignard de bromoacetato de etilo . El tratamiento de ( 9 ) con 2-metilpiperazina procede mediante reacción en el menos impedido de los dos grupos amino; la saponificación produce entonces grepafloxacina ( 10 ).

La grepafloxacina contiene un estereocentro y consta de dos enantiómeros. Se trata de un racemato , es decir, una mezcla 1:1 de las formas ( R ) y ( S ):

• antibióticos de quinolona