Hispanopedia Wiki
Articulo de referencia

Guavanina 2

L -Arginy L - L -glutaminy L - L -tyrosy L - L -methiony L - L -arginy L - L -glutaminy L - L -isoleucy L - L -α-glutamy L - L -glutaminy L - L -alany L - L -leucy L - L -arginy...

Hispanopedia WikiContenido en espanolLectura gratuita

La guavanina 2 es un péptido antimicrobiano (AMP) sintético diseñado mediante un algoritmo para optimizar la eficacia de Pg-AMP1 , [ 1 ] un péptido rico en glicina que se encuentra en el genoma de las guayabas ( Psidium guajava ). Fue diseñado originalmente en 2018 por Porto et al. en Nature Communications . [ 2 ] La guavanina 2 ha mostrado actividad contra varias bacterias Gram negativas , al adoptar una estructura secundaria α-helicoidal en entornos hidrofóbicos, a la vez que exhibe una baja toxicidad contra las células de mamíferos . [ 2 ] Estas propiedades han abierto la puerta al péptido como posible tratamiento para infecciones bacterianas, en particular cepas resistentes a los antibióticos .

Fondo

Los péptidos antimicrobianos forman parte del sistema inmunitario innato de innumerables organismos. Los péptidos antimicrobianos vegetales, como las defensinas , las tioninas y los ciclotidos, se han investigado como alternativas a los antibióticos convencionales , especialmente ante el aumento de la resistencia antimicrobiana. [ 3 ] Sin embargo, durante el desarrollo de fármacos, muchos péptidos antimicrobianos vegetales presentan dificultades debido a modificaciones postraduccionales complejas , enlaces disulfuro y/o una potencia relativamente baja. [ 3 ] Mediante el diseño computacional de péptidos, los investigadores podrían superar algunas de estas limitaciones explorando eficazmente mutaciones no producidas por la evolución natural.

Descubrimiento y diseño

La guavanina 2 se creó utilizando un algoritmo genético , una optimización computacional de la evolución biológica . El algoritmo operó sobre fragmentos de Pg-AMP1 y se optimizó en función de dos parámetros: momento hidrofóbico y propensión a la hélice . El momento hidrofóbico es una medida del comportamiento anfipático que se asocia típicamente con la formación de α-hélice. [ 4 ] [ 5 ] La propensión a la hélice se basa en valores termodinámicos derivados de estudios de plegamiento de proteínas . [ 6 ] Se utilizaron pasos de selección, cruce y mutación para generar una biblioteca de péptidos sintéticos, guavaninas . [ 2 ] Se encontró que la mayoría de las guavaninas eran ricas en arginina , lo que proporciona una fuerte carga catiónica . La guavanina 2 utiliza tirosina en lugar de otros residuos hidrofóbicos como leucina , isoleucina o fenilalanina para formar su cara hidrofóbica. [ 2 ] [ 5 ] La guavanina 2 conserva un único residuo de glicina, heredado de Pg-AMP1, y contiene solo cuatro mutaciones en comparación con los fragmentos parentales.

Estructura

La guavanina 2 permanece sin estructurar en tampón acuoso, pero experimenta una transición de espiral a hélice en presencia de micelas de dodecilfosfocolina (DPC) , que emulan las bicapas lipídicas presentes en las membranas. [ 7 ] La espectroscopia de dicroísmo circular muestra señales α-helicoidales caracterizadas por mínimos cerca de 208  nm y 222  nm. [ 2 ] La espectroscopia de resonancia magnética nuclear de la guavanina 2 en micelas de DPC reveló una α-hélice continua desde los residuos 2-16, un grupo hidrofóbico que involucra residuos de metionina , isoleucina y leucina, y enlaces de hidrógeno estables en las cadenas laterales que involucran glutamina y arginina. [ 2 ] Estos aminoácidos también crean una superficie cargada positivamente que favorece las interacciones electrostáticas con fosfolípidos cargados negativamente . [ 8 ]

Actividad antimicrobiana

Gama de organismos

La guayavanina 2 muestra actividad selectiva hacia ciertas especies de bacterias Gram negativas, entre las que se incluyen:

Su actividad contra Staphylococcus aureus , Streptococcus pyogenes y Listeria ivanovii es sustancialmente más débil. [ 2 ] Su actividad contra hongos como Candida albicans y Candida parapsilosis es mínima. [ 2 ] En relación con los AMP clásicos y mejor conocidos, como la melitina , la guavanina 2 muestra una cinética bactericida más lenta, mayor selectividad y menor citotoxicidad. [ 9 ]

Mecanismo

A diferencia de muchos AMP que causan una rápida despolarización de la membrana , la guavanina 2 induce hiperpolarización de la membrana. [ 2 ] Esta hiperpolarización se debe a la gran carga catiónica que se encuentra en la estructura y estas cargas son las que le dan al péptido las propiedades antimicrobianas. [ 10 ] Los experimentos con colorantes fluorescentes mostraron aumentos lentos en la permeabilidad de la membrana, una reducción en la fluorescencia del colorante dependiente de la polaridad que indica hiperpolarización y cambios morfológicos observados en un microscopio electrónico de barrido . La hiperpolarización puede contribuir a la muerte celular al perturbar los procesos metabólicos que dependen de la estabilidad de la membrana, como la cadena de transporte de electrones y la síntesis de ATP que tienen lugar en las mitocondrias. [ 11 ] Si el mecanismo de muerte fuera la despolarización, la señal de los colorantes fluorescentes habría aumentado durante los experimentos.

Aplicaciones

Al igual que otros péptidos antimicrobianos (AMP), la guavanina 2 podría seguir desarrollándose para convertirse en un medio para eliminar infecciones bacterianas en humanos u otros animales. Otra conclusión del desarrollo de la guavanina 2 en el estudio de Porto et al. es la aplicación del algoritmo a otros posibles AMP. Esto podría mejorar la toxicidad y/o la especificidad de otros AMP que se están investigando actualmente. El algoritmo es una herramienta de fácil aplicación que podría permitir a los investigadores acelerar el proceso de descubrimiento y diseño de AMP eficaces.

Referencias

  1. ↑ Tavares, Letícia Stephan; Rettore, João Vítor; Freitas, Renata Mendes; Oporto, William Farías; Duque, Ana Paula do Nascimento; Singulani, Júnya de Lacorte; Silva, Osmar Nascimento; Detoni, Michelle de Lima; Vasconcelos, Eveline Gomes; Días, Simoni Campos; Franco, Octavio Luiz; Santos, Marcelo de Oliveira (octubre de 2012). "Actividad antimicrobiana de Pg-AMP1 recombinante, un péptido rico en glicina de semillas de guayaba". Péptidos . 37 (2): 294– 300. doi : 10.1016/j.peptides.2012.07.017 . ISSN 1873-5169 . PMID 22841855 .  
  2. 1 2 3 4 5 6 7 8 9 Oporto, William F.; Irazazábal, Luz; Alves, Eliane SF; Ribeiro, Suzana M.; Matos, Carolina O.; Pires, Állan S.; Fensterseifer, Isabel CM; Miranda, Vivian J.; Haney, Evan F.; Humblot, Vicente; Torres, Marcelo DT; Hancock, Robert EW; Liao, Luciano M.; Ladram, Ali; Lu, Timothy K. (16 de abril de 2018). "La optimización in silico de un péptido antimicrobiano de guayaba permite la exploración combinatoria para el diseño de péptidos" . Comunicaciones de la naturaleza . 9 (1): 1490. Código Bib : 2018NatCo...9.1490P . doi : 10.1038/s41467-018-03746-3 . ISSN 2041-1723 . PMC 5902452 . PMID 29662055 .   
  3. ^ Nawrot , Robert; Barylski, Jakub; Nowicki, Grzegorz; Broniarczyk, Justyna; Buchwald, Waldemar; Goździcka-Józefiak, Anna (mayo de 2014). "Péptidos antimicrobianos vegetales" . Folia Microbiológica . 59 (3): 181– 196. doi : 10.1007/s12223-013-0280-4 . ISSN 1874-9356 . PMC 3971460 . PMID 24092498 .   
  4. ↑ Eisenberg, David; Weiss, Robert M.; Terwilliger, Thomas C.; Wilcox, William (1982-01-01). "Momentos hidrofóbicos y estructura de proteínas" . Simposios Faraday de la Sociedad Química . 17 : 109–120 . doi : 10.1039/FS9821700109 . ISSN 0301-5696 . 
  5. ^ Bui Thi Phuong, Hai; Doan Ngan, Hoa; Le Huy, Binh; Vu Dinh, Hoang; Luong Xuan, Huy (2024). "El diseño anfipático en péptidos antimicrobianos helicoidales" . ChemMedChem . 19 (7) e202300480. doi : 10.1002/cmdc.202300480 . ISSN 1860-7187 . PMID 38408263 .  
  6. ↑ Nick Pace, C.; Martin Scholtz, J. (1998-07-01). "Una escala de propensión a la hélice basada en estudios experimentales de péptidos y proteínas" . Biophysical Journal . 75 (1): 422– 427. Bibcode : 1998BpJ....75..422N . doi : 10.1016/ S0006-3495 (98)77529-0 . ISSN 0006-3495 . PMC 1299714. PMID 9649402 .   
  7. ↑ Beswick, V.; Guerois, R.; Cordier-Ochsenbein, F.; Coïc, YM; Tam, HD; Tostain, J.; Noël, JP; Sanson, A.; Neumann, JM (1999). "Micelas de dodecilfosfocolina como un entorno similar a una membrana: nuevos resultados del análisis de relajación por RMN y mejora de la relajación paramagnética". European Biophysics Journal . 28 (1): 48– 58. doi : 10.1007/s002490050182 . ISSN 0175-7571 . PMID 9933923 .  
  8. ↑ Min, Jiyeon; Britt, Madolyn; Brooks, Bernard R.; Sukharev, Sergei; Klauda, ​​Jeffery B. (2025-07-01). "Termodinámica de las interacciones de la arginina con fosfatos orgánicos" . Biophysical Journal . 124 (13): 2176– 2194. Bibcode : 2025BpJ...124.2176M . doi : 10.1016/j.bpj.2025.05.019 . ISSN 0006-3495 . PMC 12256872. PMID 40400166 .   
  9. ↑ Hong, Jiajia; Lu, Xuemei; Deng, Zhixiong; Xiao, Shufeng; Yuan, Bing; Yang, Kai (2019-05-07). "Cómo la melitina se inserta en la membrana celular: cambios conformacionales, cooperación entre péptidos y perturbación de la membrana" . Molecules (Basilea, Suiza) . 24 ( 9): 1775. doi : 10.3390/molecules24091775 . ISSN 1420-3049 . PMC 6539814. PMID 31067828 .   
  10. ^ Groenink, Jasper; Walgreen-Weterings, Els; 't Hof, Wim; Veerman, Enno CI; Nieuw Amerongen, Arie V (octubre de 1999). "Péptidos anfipáticos catiónicos, derivados de lactoferrinas bovinas y humanas, con actividad antimicrobiana contra patógenos bucales" . Cartas de microbiología FEMS . 179 (2): 217– 222. doi : 10.1111/j.1574-6968.1999.tb08730.x . PMID 10518718 . 
  11. ^ Checchetto, Vanessa; Azzolini, Michele; Peruzzo, Roberta; Capitán, Paola; Leanza, Luigi (27 de mayo de 2018). "Canales de potasio mitocondriales en la muerte celular" . Comunicaciones de investigación bioquímica y biofísica . Dinámica mitocondrial. 500 (1): 51– 58. Código Bib : 2018BBRC..500...51C . doi : 10.1016/j.bbrc.2017.06.095 . ISSN 0006-291X . PMID 28642134 .