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Factor de crecimiento similar al EGF que se une a la heparina

El factor de crecimiento similar al EGF que se une a la heparina ( HB-EGF ) es un miembro de la familia de proteínas EGF que en los humanos está codificado por el gen HBEGF . El...

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El factor de crecimiento similar al EGF que se une a la heparina ( HB-EGF ) es un miembro de la familia de proteínas EGF que en los humanos está codificado por el gen HBEGF .

El factor de crecimiento similar al HB-EGF se sintetiza como una glicoproteína mitogénica y quimiotáctica anclada a la membrana . Un factor de crecimiento epidérmico producido por monocitos y macrófagos, debido a su afinidad por la heparina , se denomina HB-EGF. Se ha demostrado que desempeña un papel en la cicatrización de heridas , la hipertrofia cardíaca y el desarrollo y la función del corazón . [ 5 ] Identificado por primera vez en el medio condicionado de células similares a macrófagos humanos, el HB-EGF es una glicoproteína de 87 aminoácidos que muestra una expresión génica altamente regulada. [ 6 ] El desprendimiento del ectodominio da como resultado la forma madura soluble del HB-EGF, que influye en la mitogenicidad y los factores quimiotácticos para las células del músculo liso y los fibroblastos. La forma transmembrana del HB-EGF es el receptor único de la toxina diftérica y funciona en la señalización yuxtacrina en las células. Ambas formas de HB-EGF participan en procesos fisiológicos normales y en procesos patológicos, incluyendo la progresión tumoral y la metástasis, la hiperplasia orgánica y la enfermedad aterosclerótica. [ 7 ] El HB-EGF puede unirse a dos sitios en las superficies celulares: proteoglicanos de heparán sulfato y receptores de EGF, afectando las interacciones célula a célula. [ 8 ]

Interacciones

Se ha demostrado que el factor de crecimiento similar al EGF que se une a la heparina interactúa con NRD1 , [ 9 ] la proteína 16 que contiene el dominio de dedo de zinc y BTB [ 10 ] [ 11 ] y BAG1 . [ 12 ]

Las actividades biológicas de HB-EGF con estos genes influyen en la progresión del ciclo celular, la regulación de chaperonas moleculares, la supervivencia celular, las funciones celulares, la adhesión y la mediación de la migración celular. El gen NRD1 codifica la proteína nardilisina, un modulador de HB-EGF. [ 13 ] La proteína 16 que contiene el dominio de dedo de zinc y el dominio BTB, y el regulador de chaperonas moleculares de la familia BAG funcionan como proteínas cochaperonas en procesos que involucran a HB-EGF.

Papel en el cáncer

Los estudios indican una elevación significativa de la expresión del gen HB-EGF en varios cánceres humanos, así como en líneas celulares derivadas de cáncer. La evidencia indica que HB-EGF juega un papel importante en el desarrollo de fenotipos malignos, contribuyendo a los comportamientos metastásicos e invasivos de los tumores. [ 14 ] Los efectos proliferativos y quimiotácticos de HB-EGF resultan de la influencia del objetivo en células particulares, incluyendo fibroblastos, células de músculo liso y queratinocitos. Para numerosos tipos de células, como células de tumores de mama y ovario, células epiteliales humanas y queratinocitos, HB-EGF es un mitógeno potente que resulta en una regulación positiva evidenciada de HB-EGF en dichas muestras. [ 15 ] Tanto los estudios in vivo como in vitro de la formación de tumores en líneas celulares derivadas de cáncer indican que la expresión de HB-EGF es esencial para el desarrollo tumoral. Como resultado, los estudios que implementan el uso de inhibidores específicos de HB-EGF y anticuerpos monoclonales contra HB-EGF muestran el potencial para el desarrollo de nuevas terapias para el tratamiento del cáncer mediante la modulación de la expresión de HB-EGF. [ 16 ]

Función en el desarrollo cardíaco y vascular.

La unión de HB-EGF y la activación de los receptores de EGF desempeñan un papel fundamental durante el desarrollo del tejido valvular cardíaco y el mantenimiento de la función cardíaca normal en adultos. Durante el desarrollo del tejido valvular, la interacción de HB-EGF con los receptores de EGF y los proteoglicanos de heparán sulfato es esencial para la prevención de la malformación de las válvulas debido a su agrandamiento. [ 17 ] En el sistema vascular, las áreas de flujo alterado muestran una regulación positiva de HB-EGF con promoción de lesiones vasculares, aterogénesis e hiperplasia del tejido intimal en los vasos. La alteración del flujo y la remodelación de los tejidos vasculares debido a la expresión de HB-EGF contribuyen a la enfermedad de la válvula aórtica, la enfermedad vascular periférica y la estenosis del conducto. [ 18 ]

Función en la cicatrización de heridas

El HB-EGF es el factor de crecimiento predominante en la epitelización necesaria para la cicatrización de heridas cutáneas. Los efectos mitogénicos y migratorios del HB-EGF sobre los queratinocitos y fibroblastos promueven la reparación dérmica y la angiogénesis necesarias para la cicatrización de heridas, y es un componente principal de los fluidos de las heridas. [ 19 ] El HB-EGF muestra especificidad de célula diana durante las primeras etapas de la cicatrización de heridas, siendo liberado por macrófagos, monocitos y queratinocitos. La unión del HB-EGF a la superficie celular a los proteoglicanos de heparán sulfato mejora las capacidades de promoción mitogénica, aumentando la velocidad de cicatrización de heridas cutáneas, disminuyendo los tiempos de cicatrización de injertos de piel humana y promoviendo la cicatrización rápida de úlceras, quemaduras y heridas de espesor parcial de la epidermis. [ 20 ]

Función en otros procesos fisiológicos

El HB-EGF es reconocido como un componente importante para la modulación de la actividad celular en diversas interacciones biológicas. Distribuido ampliamente en neuronas cerebrales y neuroglia, el HB-EGF inducido por hipoxia y/o isquemia cerebral estimula posteriormente la neurogénesis. [ 6 ] Las interacciones entre el HB-EGF uterino y los receptores del factor de crecimiento epidérmico de los blastocistos influyen en las interacciones embrión-útero y la implantación. [ 21 ] Los estudios muestran que el HB-EGF protege las células madre intestinales y las células epiteliales intestinales en la enterocolitis necrotizante , una enfermedad que afecta a los recién nacidos prematuros. Asociada a una alteración de la función de la barrera intestinal, la enterocolitis necrotizante puede estar mediada por los efectos del HB-EGF en la mucosa intestinal. [ 22 ] El HB-EGF expresado durante la contracción del músculo esquelético facilita la eliminación periférica de glucosa, la tolerancia a la glucosa y la captación. La regulación positiva del HB-EGF con el ejercicio puede explicar la base molecular de la disminución de trastornos metabólicos como la obesidad y la diabetes tipo 2 con el ejercicio regular. [ 23 ]

Referencias

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Lecturas adicionales

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