HES7

( HES7 ) o bHLHb37 es un gen de mamíferos que codifica una proteína y se encuentra en el cromosoma 17 en humanos. HES7 es un miembro de las familias Hairy y Enhancer of Split de proteínas hélice-bucle-hélice básicas . El producto génico es un factor de transcripción y se expresa cíclicamente en el mesodermo presomítico como parte de la vía de señalización Notch . ^{[ 4 ]} HES7 está involucrado en la segmentación de los somitas del mesodermo presomítico en vertebrados. El gen HES7 se autorregula mediante un bucle de retroalimentación negativa en el que el producto génico puede unirse a su propio promotor. Esto hace que el gen se exprese de manera oscilatoria. La proteína HES7 también reprime la expresión de Lunatic Fringe ( LFNG ) ^{[ 5 ]} , regulando así directa e indirectamente la vía de señalización Notch. Las mutaciones en HES7 pueden resultar en deformidades de la columna vertebral, las costillas y el corazón. La disostosis espondilocostal es una enfermedad común causada por mutaciones en el gen HES7. El patrón de herencia de la disostosis espondilocostal es autosómico recesivo. ^{[ 6 ]}

El factor de transcripción HES7 pertenece a las familias Hairy y Enhancer de factores de transcripción bHLH divididos. ^{[ 7 ]} El gen que codifica la proteína HES7 humana tiene 5 kb de longitud y se encuentra en el cromosoma 17 , en el brazo corto en la posición 13.1. ^{[ 8 ]} desde el par de bases 8,120,590 hasta 8,126,032. En ratones, HES7 se localiza en el cromosoma 11. ^{[ 9 ]} HES7 tiene 62 ortólogos conocidos. ^{[ 10 ]} El gen HES7 se expresa en el mesodermo presomítico ^{[ 9 ]} donde la expresión fluctúa en ciclos de dos horas. ^{[ 11 ]} HES7 está regulado por la vía de señalización Notch que funciona en vertebrados e invertebrados mediando el destino y la diferenciación celular. ^{[ 12 ]}

El producto del gen HES7 funciona para reprimir la expresión de genes con promotores que contienen una caja N o una caja E. También se ha demostrado que HES7 regula negativamente la expresión de genes activados por el factor de transcripción E47. ^{[ 9 ]} HES7 regula su propia expresión a través de un bucle de retroalimentación negativa al unirse a su propio promotor. Este mecanismo de retroalimentación permite que la proteína HES7 se acumule y se degrade de manera que su expresión oscile en un ciclo de dos horas. HES7 también regula negativamente la proteína Lunatic Fringe ( Lfng ). ^{[ 13 ]} Lfng codifica una acetilglucosaminil transferasa que regula la expresión en la vía de señalización Notch. ^{[ 5 ]} Al autorregularse y regular la proteína Lfng, HES7 altera la expresión en la vía de señalización Notch tanto directa como indirectamente.

Estudios con HES7 de ratón han demostrado que el gen contiene 4 exones. ^{[ 9 ]} Hay tres variantes conocidas de HES7 humano debido al empalme alternativo. ^{[ 20 ]} El producto del gen es una proteína factor de transcripción. El dominio hélice-bucle-hélice se encuentra en el extremo N-terminal de la proteína. Se ha demostrado que tanto la proteína humana como la de ratón contienen 225 aminoácidos y presentan un dominio naranja, así como una secuencia conservada de cuatro aminoácidos en el extremo C-terminal. Los cuatro aminoácidos son triptófano-arginina-prolina-triptófano. ^{[ 9 ]} Esta secuencia conservada de cuatro aminoácidos se une a miembros de la familia Groucho/TLE. ^{[ 21 ]} Groucho/TLE son correpresores transcripcionales. Las proteínas relacionadas con Hairy pueden dirigir estos correpresores transcripcionales a genes diana. ^{[ 22 ]} Los dominios Orange son motivos de ~35 aminoácidos que se encuentran en el extremo C-terminal de los dominios hélice-bucle-hélice básicos en algunos factores de transcripción en organismos eucariotas. Las proteínas con dominios Orange se dividen en cuatro subfamilias, tres de las cuales contienen todos los dominios hélice-bucle-hélice básicos. Las subfamilias que contienen dominios Orange y dominios hélice-bucle-hélice básicos son Hairy, Enhancer of Split y Hey. Los factores de transcripción con dominios Orange se unen al ADN y regulan procesos biológicos como la diferenciación celular y la formación de patrones embrionarios. ^{[ 21 ]}

La proteína HES7 es un factor de transcripción que funciona como represor transcripcional. Está involucrada en la somitogénesis, un ciclo importante en el desarrollo de los vertebrados. La somitogénesis implica la segmentación temprana de los vertebrados. ^{[ 4 ]} HES7 está involucrada en la segmentación del mesodermo presomítico en somitas . ^{[ 11 ]} La expresión oscilante de HES7 en el mesodermo presomítico ocurre en un ciclo de dos horas y está regulada por un bucle de retroalimentación negativa. ^{[ 23 ]} Este ciclo de acumulación y degradación de la proteína HES7 se ha propuesto como la base del reloj de segmentación de somitas. ^{[ 24 ]} La naturaleza cíclica de HES7 depende de la degradación mediada por el proteasoma. ^{[ 13 ]} Cada ciclo de expresión de HES7 coincide con la formación de un par de somitas . Se cree que la vida media de la proteína HES7 es esencial para el correcto funcionamiento del gen HES7. La importancia de la precisión en el ciclo de expresión de dos horas se destacó en un experimento donde ratones que expresaban HES7 con una mutación que permitía una vida media más larga manteniendo la función represora normal presentaron segmentación anormal. ^{[ 24 ]} Se demostró que la región 3'UTR es necesaria para la acumulación suficiente de la proteína HES7 para funcionar. Esto se determinó cuando los transcritos con un intrón empalmado incorrectamente en la región 3'UTR se degradaron prematuramente. ^{[ 25 ]} También se ha demostrado que el número correcto de intrones es necesario para mantener el ritmo cíclico. Acortar el retraso en la acumulación de la proteína HES7 al reducir el número de intrones resultó en un mayor número de somitas. ^{[ 23 ]}

La proteína HES7 no funcional produce errores en la segmentación del mesodermo presomítico. Las mutaciones pueden provocar malformaciones en la columna vertebral, las costillas, el corazón y el tubo neural. ^{[ 14 ]} Las siguientes afecciones pueden resultar de errores en la segmentación debido a mutaciones en HES7:

• La disostosis espondilocostal se caracteriza por anomalías en la columna vertebral y las costillas. Las vértebras pueden estar fusionadas o tener una forma anormal. Las costillas también pueden estar fusionadas o ausentes por completo. Estas anomalías pueden provocar escoliosis . Estos síntomas conducen al enanismo, en el que el individuo presenta una estatura corporal reducida, con brazos y piernas de longitud normal. El patrón de herencia de la disostosis espondilocostal es autosómico recesivo. ^{[ 6 ]}
• La dextrocardia se caracteriza por la posición del corazón hacia el lado derecho del tórax, cuando normalmente apunta hacia el izquierdo. La dextrocardia puede o no estar acompañada de situs inversus. ^{[ 26 ]}
• La dextrocardia con situs inversus se produce cuando, además del corazón, los principales órganos viscerales del cuerpo se forman en imagen especular de su posición normal. ^{[ 27 ]}
• La escoliosis se caracteriza por una curvatura de la columna vertebral. La curva puede tener forma de C o de S. ^{[ 28 ]}
• La espina bífida es un defecto del tubo neural. Se caracteriza por una malformación de la columna vertebral cuando el tubo neural no se cierra correctamente. La espina bífida puede causar discapacidad física e intelectual. ^{[ 29 ]} Los tipos de espina bífida que se han documentado en individuos homocigotos para mutaciones en HES7 son la espina bífida oculta y el mielomeningocele. ^{[ 14 ]}
• La malformación de Chiari se produce por defectos del tubo neural y afecta a la base del cráneo y al cerebelo. En la malformación de Chiari, el cerebelo se extiende por debajo de la base del cráneo hacia el canal espinal superior. ^{[ 30 ]}