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Polipéptido 0 de células infectadas por HHV

Estructura del dominio de dedo anular de ICP0 El polipéptido 0 de la célula infectada por el virus del herpes humano (HHV) ( ICP0 ) es una proteína codificada por el ADN de los ...

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Estructura del dominio de dedo anular de ICP0

El polipéptido 0 de la célula infectada por el virus del herpes humano (HHV) ( ICP0 ) es una proteína codificada por el ADN de los virus del herpes . Es producida por estos virus durante la etapa más temprana de la infección, cuando el virus acaba de entrar en la célula huésped ; esta etapa se conoce como la fase inmediata temprana o fase α ("alfa") de la expresión génica viral. [ 1 ] Durante estas primeras etapas de la infección, la proteína ICP0 se sintetiza y se transporta al núcleo de la célula huésped infectada. Allí, ICP0 promueve la transcripción de genes virales , altera estructuras en el núcleo conocidas como puntos nucleares o cuerpos nucleares de leucemia promielocítica (PML), [ 2 ] y modifica la expresión de genes del huésped y virales en combinación con una proteína específica de neuronas . [ 3 ] [ 4 ] En etapas posteriores de la infección celular, ICP0 se traslada al citoplasma celular para incorporarse a nuevas partículas virales . [ 5 ]

Historia y antecedentes

ICP0 fue identificado como un producto polipeptídico inmediato-temprano de la infección por el virus del herpes simple-1 (HSV-1) en 1976. [ 6 ] El gen , en HSV-1, del cual se produce ICP0 se conoce como HSV-1 α0 ("alfa cero"), gen inmediato temprano (IE) 1 , o simplemente como el gen HSV-1 ICP0 . El gen HSV-1 ICP0 fue caracterizado y secuenciado en 1986. [ 7 ] Esta secuencia predijo una secuencia de 775 aminoácidos con un peso molecular de 78,5 kDa . [ 7 ] [ 8 ] En el momento del aislamiento del gen, ICP0 era conocido como IE110 ya que los experimentos de electroforesis en gel realizados antes de obtener la secuencia del gen indicaron que la proteína ICP0 pesaba 110 kDa. Se presume que las modificaciones postraduccionales, como la fosforilación o la sumoilación , explican que el tamaño real de la proteína parezca 30 kDa mayor que el de la secuencia de aminoácidos predicha.

Funciones

Desmantelar las redes de microtúbulos

ICP0 se localiza conjuntamente con la α-tubulina y desmantela las redes de microtúbulos de la célula huésped una vez que se transloca al citoplasma. [ 9 ]

Transcripción

En las células infectadas por HSV-1, ICP0 activa la transcripción de muchos genes virales y celulares. Actúa sinérgicamente con la proteína temprana inmediata (IE) de HSV-1, ICP4 , y es esencial para la reactivación del virus del herpes latente y la replicación viral. [ 10 ]

Degradación de las vías antivirales

ICP0 es responsable de superar diversas respuestas antivirales celulares. Tras translocarse al núcleo al inicio de la infección, ICP0 promueve la degradación de muchos genes antivirales celulares, incluidos los de las proteínas asociadas a los cuerpos nucleares, como la proteína de la leucemia promielocítica (PML) y Sp100, lo que provoca la disrupción de los cuerpos nucleares de PML y una reducción de la capacidad antiviral celular. [ 11 ] [ 12 ] ICP0 también inhibe la actividad de los factores reguladores de IFN ( IRF3 ) e IRF7 , que son factores de transcripción clave que inducen la producción de citocinas antivirales llamadas interferones . [ 13 ] Las barreras a la replicación viral inducidas por los interferones también pueden superarse mediante la acción de ICP0. [ 14 ] Esta función de ICP0 también previene la producción de RNasa L , una enzima que degrada los ARN virales y celulares monocatenarios e induce la apoptosis de las células huésped en las células infectadas por el virus. [ 15 ]

Interacción con la proteína SUMO-1 de la célula huésped y alteración de los cuerpos nucleares PML

La proteína SUMO-1 ( Small ubiquitin-related modifier 1 ) es una proteína producida por células humanas que participa en la modificación de muchas proteínas, incluida la proteína PML humana. [ 16 ] [ 17 ] [ 18 ] La proteína ICP0 del HSV-1 y varios de sus homólogos en otros virus del herpes se unen a SUMO-1 de manera similar a las proteínas endógenas , [ 19 ] causando el agotamiento de SUMO-1 y la alteración de los cuerpos nucleares. [ 2 ] [ 20 ] [ 21 ] [ 22 ] [ 23 ] [ 24 ]

Interacción con la proteína NRSF, implicada en la diferenciación neuronal, y el cofactor proteico coREST.

ICP0 interactúa con una proteína humana, conocida como factor silenciador restrictivo neuronal (NRSF) o factor de transcripción silenciador RE1 (REST), [ 25 ] [ 26 ] que regula las diferencias en la expresión génica entre células de origen neuronal o no neuronal. NRSF se encuentra en células no neuronales, pero no en neuronas completamente diferenciadas . [ 27 ] Esta interacción se atribuye a la similitud parcial de ICP0 con la proteína humana CoREST, también llamada correpresor REST 1 (RCOR1), [ 3 ] que se combina con NRSF para reprimir la expresión de genes neuronales en células no neuronales. [ 27 ] [ 28 ]

Aunque la proteína NRSF completa no se encuentra normalmente en las neuronas, se producen formas truncadas de NRSF que controlan selectivamente la expresión de ciertos canales de neurotransmisores en neuronas especializadas. [ 29 ] La combinación de ICP0 con estos factores neuronales similares a NRSF puede silenciar los genes del herpes en las neuronas, bloqueando la producción de otros genes de expresión temprana inmediata como ICP4 y reduciendo la producción de ICP22 . [ 4 ] La producción reprimida de genes de expresión temprana inmediata del HSV puede contribuir al establecimiento de la latencia durante la infección por virus del herpes. [ 4 ]

CoREST y NRSF se combinan con otra proteína celular, la histona deacetilasa-1 (HDAC1), para formar un complejo HDAC/CoREST/NRSF. Este complejo silencia la producción de la proteína ICP4 del HSV-1 al interferir con la remodelación de la cromatina del ADN viral, necesaria para permitir la transcripción de los genes virales ; desacetila las histonas asociadas al ADN viral en la cromatina viral . [ 4 ] Además, una región de unión a NRSF se encuentra entre los genes virales que expresan las proteínas ICP4 e ICP22. [ 4 ] ICP0 interactúa con coREST, disociando HDAC1 de CoREST/NRSF en el complejo HDAC/CoREST/NRSF e impidiendo el silenciamiento del genoma del HSV en células no neuronales. [ 3 ] [ 25 ]

Supresión de la actividad de ICP0

Interacción con el transcrito de ARN asociado a la latencia (LAT)

Durante la infección latente, un transcrito de ARN viral inhibe la expresión del gen ICP0 del virus del herpes mediante un mecanismo de ARN antisentido . [ 30 ] El transcrito de ARN es producido por el virus y se acumula en las células huésped durante la infección latente; se conoce como transcrito asociado a la latencia (LAT). [ 30 ] Una región aislante de cromatina entre los promotores de los genes LAT e ICP0 del genoma del HSV-1 podría permitir la regulación independiente de su expresión. [ 31 ]

Silenciamiento de la actividad del gen ICP0 por ICP4

Aunque resulta tentador hipotetizar que LAT es el represor del gen ICP0, no existen pruebas que respalden esta hipótesis. Datos recientes sugieren que ICP4 suprime fuertemente el gen ICP0, y que ICP0 antagoniza a ICP4. [ 32 ] El equilibrio entre ICP0 e ICP4 determina si el gen ICP0 puede transcribirse de manera eficiente. [ 32 ]

Homólogos en diferentes especies de virus del herpes.

El gen y la proteína ICP0 del HSV-1 tienen ortólogos en virus relacionados de la familia de los herpesvirus. Se predice que el ICP0 del HSV-2 produce un polipéptido de 825 aminoácidos con un peso molecular predicho de 81986 Da y una similitud de secuencia de aminoácidos del 61,5% con el ICP0 del HSV-1. [ 33 ] [ 34 ] El virus de la varicela simia (SVV) es un varicelovirus que, al igual que el HSV-1 y el HSV-2, pertenece a la subfamilia alphaherpesvirinae de los herpesvirus. El SVV expresa un ortólogo de LAT del HSV-1 conocido como SVV LAT y un ortólogo de ICP0 del HSV-1 conocido como SVV ORF-61 (marco de lectura abierto 61). [ 35 ] El virus de la varicela zóster (VZV) es otro varicelovirus en el que se ha identificado un homólogo del gen ICP0 del HSV-1; VSV ORF-61 es un homólogo parcial y un reemplazo funcional para el gen ICP0 de HSV-1. [ 36 ] [ 37 ]

Véase también

Referencias

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