Transcrito asociado a la latencia del HHV

El ARN asociado a la latencia del HHV ( HHV LAT ) es un fragmento de ARN que se acumula en las células que albergan infecciones latentes o de larga duración por el virus del herpes humano (HHV). El ARN LAT se produce por transcripción genética a partir de una región específica del ADN viral. El LAT regula el genoma viral e interfiere con las actividades normales de la célula huésped infectada.

El virus del herpes puede establecer una infección de por vida, durante la cual una población viral de reserva sobrevive en las células nerviosas del huésped durante largos periodos. Esta infección de herpes a largo plazo requiere un modo de infección celular conocido como infección latente . Durante la infección latente, el metabolismo de la célula huésped se ve alterado. Si bien la célula infectada normalmente sufriría una muerte celular programada o sería eliminada por el sistema inmunitario , las consecuencias de la producción de LAT interfieren con estos procesos normales.

La latencia se distingue de la infección lítica ; en la infección lítica se producen muchas partículas del virus del herpes que luego rompen o lisan la célula huésped. La infección lítica a veces se conoce como infección "productiva". Las células latentes albergan el virus durante largos períodos de tiempo y luego, ocasionalmente, se convierten en una infección productiva que puede provocar una recurrencia de los síntomas del herpes .

Durante la latencia, la mayor parte del ADN del herpes está inactivo, con la excepción de LAT, que se acumula dentro de las células infectadas. La región del ADN del HHV que codifica LAT se conoce como ADN-LAT. Tras el empalme, LAT es un transcrito de 2,0 kilobases (o intrón ) producido a partir del ADN-LAT de 8,3 kb. La región de ADN que contiene el ADN-LAT se conoce como Región de Transcripción Asociada a la Latencia . ^{[ 1 ]}

La LAT realiza principalmente dos funciones: suprime la apoptosis para que las células huésped infectadas de forma latente permanezcan vivas para el reservorio, ^{[ 2 ]} y suprime la expresión de genes líticos durante la infección latente. ^{[ 3 ]}

El gen del polipéptido 0 de la célula infectada por el HHV (ICP0) se expresa muy temprano durante la infección lítica y, por esta razón, se denomina gen del herpes de expresión temprana inmediata . En 1991, Farrell y sus colegas informaron que el intrón LAT de 2,0 kb termina en el extremo 5′ con un ARN antisentido complementario de 750 bases para el gen ICP0. ^{[ 1 ]}

En 2005, Qing-Yin Wang y sus colegas de la Facultad de Medicina de Harvard concluyeron, mediante ensayos que comparaban cepas virales LAT-negativas y LAT-positivas, que la expresión de LAT en las neuronas reprime la expresión de varios productos génicos líticos, incluidos ICP4 y la timidina quinasa. La expresión de LAT produce cambios en las histonas , convirtiendo así porciones del ADN viral en una forma no productiva conocida como heterocromatina . ^{[ 3 ]}

El virus de la varicela simia (SVV) es un varicelovirus (un género de la subfamilia Alphaherpesvirinae ) que expresa un homólogo de HHV LAT conocido como SVV LAT y un análogo de HHV ICP0 conocido como SVV-ORF61 (marco de lectura abierto). SVV LAT está codificado de tal manera que contiene una copia antisentido de SVV-ORF61 y que la expresión de SVV LAT durante la latencia reduce la expresión de ORF61 y otros productos génicos de SVV de expresión temprana inmediata. ^{[ 4 ]}

Se alegó que una porción de HSV-1 LAT consiste en un microARN (miRNA) interferente, denominado   mir-LAT . Se demostró que este miRNA regula negativamente el Factor de Crecimiento Transformante β1 (TGF-β1) y SMAD3. Estos efectos bloquean la apoptosis , o muerte celular programada normal . ^{[ 8 ]} Sin embargo, aunque el HSV regula negativamente la apoptosis, este miRNA en particular se ha considerado un artefacto experimental y, en consecuencia, el artículo fue retractado. ^{[ 9 ]}

Otras investigaciones demostraron que los productos de los primeros 4658 nucleótidos de LAT inhibían los factores de muerte celular caspasa -8 y caspasa-9. ^{[ 2 ]} Investigaciones posteriores han demostrado que LAT del HHV-8 produce ARN que no interfiere con la expresión de TGF-β1 y SMAD3, sino que reduce la expresión de la proteína trombospondina -1 (THBS-1). A su vez, la regulación negativa de THBS-1 reduce la producción de TGF-β1 y SMAD3, suprimiendo la apoptosis. ^{[ 10 ]}

Las partes exónicas del ADN-LAT producen dos proteínas con repeticiones de 17 aminoácidos, denominadas proteínas relacionadas con la latencia del HHV o LR-ORF1 y LR-ORF2. Se sabe poco sobre estas dos proteínas ( P17588 y P17589 en HHV-1; K4PBJ5 y Q77CA8 en BHV-1), aunque la pérdida de ORF2 en el herpesvirus bovino-1 (BHV-1) parece interferir con el establecimiento de la latencia. ^{[ 11 ]} Se ha demostrado que ORF2 posee propiedades de unión al ADN. Parece ser responsable de la inhibición de la apotopsis. ^{[ 12 ]}