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Proteína 1 que interactúa con huntingtina

La proteína 1 que interactúa con la huntingtina, también conocida como HIP-1, es una proteína que en los humanos está codificada por el gen HIP1. Hip-1 es una proteína que inter...

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La proteína 1 que interactúa con la huntingtina, también conocida como HIP-1, es una proteína que en los humanos está codificada por el gen HIP1.

Hip-1 es una proteína que interactúa con la proteína huntingtina . Se sabe que contiene un dominio homólogo a los dominios efectores de muerte (DED) que se encuentran en las proteínas involucradas en la apoptosis . Se cree que la acumulación de altos niveles de la forma libre de esta proteína (libre como en disociada de la huntingtina y libre para unirse a otras proteínas clave) en la célula es uno de los mecanismos por los cuales se produce la muerte celular neuronal en la enfermedad de Huntington (a través de la ruta de la caspasa -3). El papel de Hip-1 en la muerte celular mediada por caspasa sigue sin estar claro.

Descubrimiento

La proteína 1 que interactúa con huntingtina (HIP1) fue identificada por primera vez por Wanker et al. en 1997. [5]

Función

Se descubrió que HIP1 se une a Htt de una manera dependiente del extremo N y se co-localiza con Htt en el SNC, aunque no se identificó la naturaleza de esta interacción con respecto a muHtt. Desde entonces se ha descubierto que la expansión de CAG observada con muHtt da como resultado una menor afinidad de unión para HIP1, lo que causa la interrupción de la función habitual de HIP1 y también un aumento de HIP1 libre. [6] Es probable que esta menor afinidad desempeñe un papel en la mediación de la patogénesis de HD, debido a la pérdida de la integridad del citoesqueleto y la inducción de la apoptosis. El efecto proapoptótico de HIP1 puede implicar la activación de la caspasa-8 y un nuevo interactuador de la proteína HIP1, HIPPI. [7] La ​​actividad no patológica de HIP1 incluye el ensamblaje de clatrina a través de la interacción con las cadenas ligeras de clatrina. [8] HIP1 es el homólogo humano de Sla2p, una proteína de membrana en la periferia. [9] Sla2p es una proteína de unión a la actina que participa en la endocitosis, lo que indica que HIP1 desempeña esta función. Otros detalles que sugieren un papel importante de Hip-1 en la endocitosis provienen de estudios de unión que analizan la unión de Hip-1 a la actina. La unión de actina por Hip-1 se modifica dependiendo de si la clatrina también está unida a Hip-1.

Importancia clínica

También se ha descubierto que HIP1 se sobreexpresa en algunos tipos de cáncer, incluido un subconjunto de cánceres colorrectales y de próstata. [10] Esto es de particular interés porque la progresión de la enfermedad del cáncer de próstata implica una transcripción/expresión alterada del receptor de andrógenos (AR). [11] El AR es un factor de transcripción del receptor nuclear de hormonas que contiene repeticiones de poliglutamina. En 2005, Mills y colegas demostraron que HIP1 puede regular la transcripción de los receptores de hormonas a través del elemento de respuesta a los andrógenos (ARE) y también altera la tasa de degradación del AR. [12] Es probable que HIP1 también pueda regular, o al menos interactuar con proteínas que también poseen el ARE.

Referencias

  1. ^ abc GRCh38: Lanzamiento de Ensembl 89: ENSG00000127946 – Ensembl , mayo de 2017
  2. ^ abc GRCm38: Lanzamiento de Ensembl 89: ENSMUSG00000039959 – Ensembl , mayo de 2017
  3. ^ "Referencia de PubMed humana:". Centro Nacional de Información Biotecnológica, Biblioteca Nacional de Medicina de EE. UU .
  4. ^ "Referencia de PubMed sobre ratón". Centro Nacional de Información Biotecnológica, Biblioteca Nacional de Medicina de EE. UU .
  5. ^ Wanker EE, Rovira C, Scherzinger E, Hasenbank R, Wälter S, Tait D, Colicelli J, Lehrach H (marzo de 1997). "HIP-I: una proteína interactuante con huntingtina aislada por el sistema de dos híbridos de levadura". Human Molecular Genetics . 6 (3): 487– 95. doi : 10.1093/hmg/6.3.487 . PMID  9147654.
  6. ^ Hackam AS, Yassa AS, Singaraja R, Metzler M, Gutekunst CA, Gan L, Warby S, Wellington CL, Vaillancourt J, Chen N, Gervais FG, Raymond L, Nicholson DW, Hayden MR (diciembre de 2000). "La proteína 1 que interactúa con huntingtina induce apoptosis a través de un nuevo dominio efector de muerte dependiente de caspasa". The Journal of Biological Chemistry . 275 (52): 41299– 308. doi : 10.1074/jbc.M008408200 . PMID  11007801.
  7. ^ Gervais FG, Singaraja R, Xanthoudakis S, Gutekunst CA, Leavitt BR, Metzler M, Hackam AS, Tam J, Vaillancourt JP, Houtzager V, Rasper DM, Roy S, Hayden MR, Nicholson DW (febrero de 2002). "Reclutamiento y activación de la caspasa-8 por la proteína Hip-1 que interactúa con huntingtina y un nuevo socio Hippi". Nature Cell Biology . 4 (2): 95– 105. doi :10.1038/ncb735. PMID  11788820. S2CID  10439592.
  8. ^ Legendre-Guillemin V, Metzler M, Lemaire JF, Philie J, Gan L, Hayden MR, McPherson PS (febrero de 2005). "La proteína 1 que interactúa con huntingtina (HIP1) regula el ensamblaje de clatrina mediante la unión directa a la región reguladora de la cadena ligera de clatrina". The Journal of Biological Chemistry . 280 (7): 6101– 8. doi : 10.1074/jbc.M408430200 . PMID  15533941.
  9. ^ Holzmann C, Schmidt T, Thiel G, Epplen JT, Riess O (agosto de 2001). "Caracterización funcional del promotor del gen de la enfermedad de Huntington humana". Investigación cerebral. Investigación cerebral molecular . 92 ( 1–2 ): 85–97 . doi :10.1016/s0169-328x(01)00149-8. PMID  11483245.
  10. ^ Rao DS, Hyun TS, Kumar PD, Mizukami IF, Rubin MA, Lucas PC, Sanda MG, Ross TS (agosto de 2002). "La proteína 1 que interactúa con huntingtina se sobreexpresa en el cáncer de próstata y colon y es fundamental para la supervivencia celular". The Journal of Clinical Investigation . 110 (3): 351– 60. doi :10.1172/JCI15529. PMC 151092 . PMID  12163454. 
  11. ^ Chen CD, Welsbie DS, Tran C, Baek SH, Chen R, Vessella R, Rosenfeld MG, Sawyers CL (enero de 2004). "Determinantes moleculares de la resistencia a la terapia antiandrogénica". Nature Medicine . 10 (1): 33– 9. doi :10.1038/nm972. PMID  14702632. S2CID  1182764.
  12. ^ Mills IG, Gaughan L, Robson C, Ross T, McCracken S, Kelly J, Neal DE (julio de 2005). "La proteína 1 que interactúa con huntingtina modula la actividad transcripcional de los receptores nucleares de hormonas". The Journal of Cell Biology . 170 (2): 191– 200. doi :10.1083/jcb.200503106. PMC 2171420 . PMID  16027218. 
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