HLA-DO

El complejo de histocompatibilidad leucocitaria humana DO (HLA-DO) es una proteína intracelular, dimérica , no clásica, del complejo mayor de histocompatibilidad (MHC) de clase II , compuesta por subunidades α y β que interactúan con HLA-DM para ajustar la selección del epítopo inmunodominante . ^{[1] [2]} Como molécula no clásica del MHC de clase II, HLA-DO es una proteína accesoria no polimórfica que ayuda en la chaperonación y carga de péptidos antigénicos , a diferencia de sus contrapartes clásicas, que son polimórficas e intervienen en la presentación de antígenos. ^{[3] [4] [5]} Aunque aún queda mucho por dilucidar sobre la función de HLA-DO, su distribución única en el cuerpo de los mamíferos (a saber, la expresión exclusiva de HLA-DO en células B , células epiteliales medulares tímicas y células dendríticas ) indica que puede tener importancia fisiológica y ha inspirado más investigaciones. ^{[3] [6]} Aunque el HLA-DM se puede encontrar sin el HLA-DO, el HLA-DO solo se encuentra en complejo con el HLA-DM y exhibe inestabilidad en ausencia del HLA-DM. La conservación evolutiva tanto del DM como del DO denota además su importancia biológica y su potencial para conferir beneficios evolutivos a su huésped. ^{[6] [7] [8]}

Los estudios sobre líneas celulares de fibroblastos transfectadas con HLA-DO y sobre el homólogo de ratón HLA-DO, H-2O, proporcionan la mayor parte del conocimiento actual sobre la proteína. ^[9] En 1985, se descubrieron por separado las cadenas α y β , y en 1990, se encontró que ambas cadenas se coexpresaban en una proteína en H-2O. ^{[7] [8]} A diferencia de otras moléculas de MHC de clase II, el interferón gamma no induce la expresión de HLA-DO. ^[1]

Durante la infección , el antígeno exógeno se internaliza por fagocitosis o endocitosis mediada por receptores, y se procesa en compartimentos que contienen enzimas hidrolíticas de acidez creciente. ^{[1] [10]} Para unirse a la proteína MHC de clase II , HLA-DM cataliza el intercambio de CLIP , una proteína que ocupa el surco de unión de MHC de clase II, con el oligopéptido antigénico. HLA-DO está fuertemente asociado con HLA-DM durante todo el intercambio catalizado. HLA-DM también desempeña un papel en causar cambios conformacionales en el surco MHC II que conducen a la liberación de péptidos de ajuste deficiente, o "sensibles a DM", para estimular la presentación de péptidos de mayor afinidad. ^[11]

A diferencia de las proteínas MHC II clásicas , pero al igual que HLA-DM, HLA-DO no se une a oligopéptidos procesados ​​de antígeno. ^[12] En cambio, HLA-DO se une a una proteína MHC II no clásica, HLA-DM, en el sitio de catálisis de intercambio de péptidos del MHC clase II, lo que sugiere que actúa como un regulador de algún tipo. Sugiriendo además la función tangencial de DO y DM, el movimiento de DO desde el retículo endoplásmico hasta el sitio de procesamiento de MHC II depende completamente de la asociación de DO con DM. ^[12]

Estudios recientes sobre los mecanismos del HLA-DO menos estudiado sugieren que puede funcionar de manera reguladora en la capacidad del HLA-DM para elegir epítopos inmunodominantes presentados en el timo . ^[11] Un estudio in vivo usando ratones con un knock out de HLA-DO condujo a una mayor disposición para la enfermedad inmune autorreactiva . ^[11] La investigación sugiere que esto puede deberse a una falta de HLA-DO como regulador del HLA-DM ya que un knock out de DO conduce a una menor diversidad en la unión del MHC II ya que solo los péptidos insensibles al HLA-DM permanecerán unidos al surco. ^{[13] [11] [14]} De manera similar, el HLA-DO también se expresa en las células B, lo que indica la posibilidad de ajustar la capacidad de las células B para presentar una variedad de epítopos inmunodominantes, en lugar de solo péptidos bien ajustados no afectados por DM. ^[10]

Antes de que se dilucidara la estructura tridimensional del HLA-DO complejado mediante cristalografía de rayos X , su estructura cristalina se modeló a partir de estudios de homología con las proteínas MHC clase II clásicas. ^{[4] [8] [2]} Después de la cristalización de la proteína, se descubrió que el HLA-DO era conformacionalmente similar a la proteína MHC clase II clásica, con alteraciones en el extremo N. ^{[4] [9] [2]} Sin embargo, la estructura de la proteína HLA-DO libre aún queda por dilucidar. ^[9]