HLA-B27

Estas teorías consideran una combinación específica de la secuencia del péptido antigénico y el surco de unión (bolsillo B) del HLA-B27 (que tendrá propiedades diferentes a las de los otros alelos HLA-B). La hipótesis del péptido artritogénico sugiere que el HLA-B27 tiene una capacidad única para unirse a antígenos de un microorganismo que desencadena una respuesta de células T CD8 que reacciona de forma cruzada con un par HLA-B27/péptido propio. El HLA-B27 puede unirse a péptidos en la superficie celular. ^{[ 14 ]} La hipótesis del mimetismo molecular es similar, aunque sugiere que la reactividad cruzada entre algunos antígenos bacterianos y péptidos propios puede romper la tolerancia y conducir a la autoinmunidad. ^{[ 13 ]}

Las teorías independientes del antígeno se refieren a las propiedades bioquímicas del HLA-B27. La hipótesis del plegamiento incorrecto sugiere que el plegamiento lento durante el plegamiento de la estructura terciaria del HLA-B27 y su asociación con la β2 microglobulina causan que la proteína se pliegue incorrectamente, iniciando la respuesta a proteínas desplegadas (UPR), una respuesta de estrés del retículo endoplasmático (RE) proinflamatoria . Aunque este mecanismo se ha demostrado in vitro y en animales, hay poca evidencia de su ocurrencia en la espondiloartritis humana. ^{[ 14 ]} La hipótesis de la formación de homodímeros de la cadena pesada del HLA-B27 sugiere que las cadenas pesadas B27 tienden a dimerizarse y acumularse en el RE, iniciando la UPR. ^{[ 13 ]} Las cadenas pesadas B27 de la superficie celular y los dímeros pueden unirse a receptores inmunitarios reguladores como los miembros de la familia de receptores tipo inmunoglobulina de células asesinas, promoviendo la supervivencia y diferenciación de leucocitos proinflamatorios en la enfermedad.

Otra teoría sobre el plegamiento incorrecto, publicada en 2004, propone que las cadenas pesadas de HLA-B27 libres de β2-microglobulina experimentan un cambio conformacional sencillo en el que el extremo C-terminal del dominio dos, que consiste en una hélice larga, se somete a una transición hélice-bobina que involucra los residuos 169-181 de la cadena pesada, debido a la libertad conformacional que experimenta el dominio tres de la cadena pesada cuando ya no hay ninguna cadena ligera unida, y debido a la consiguiente rotación alrededor de los ángulos diedros del esqueleto de los residuos 167/168. ^{[ 15 ]} Se cree que la transición conformacional propuesta permite que la región enrollada recién generada (que incorpora los residuos 'RRYLENGKETLQR' que también se han encontrado unidos naturalmente a HLA-B27 como un péptido de 9 aminoácidos) se una a la hendidura de unión de péptidos de la misma cadena polipeptídica (en un acto de autoexhibición) o a la hendidura de otra cadena polipeptídica (en un acto de exhibición cruzada). Se propone que la exhibición cruzada conduce a la formación de agregados grandes, solubles, de alto peso molecular (HMW), resistentes a la degradación y de larga supervivencia de la cadena pesada de HLA-B27. Junto con cualquier homodímero formado ya sea por exhibición cruzada o por un mecanismo de homodimerización con enlaces disulfuro, se propone que dichos agregados de HMW sobreviven en la superficie celular sin sufrir una degradación rápida y estimulan una respuesta inmune. Tres características previamente señaladas de HLA-B27, que lo distinguen de otras cadenas pesadas, sustentan la hipótesis: (1) se ha descubierto que HLA-B27 se une a péptidos de más de 9 aminoácidos, lo que sugiere que la hendidura puede acomodar una cadena polipeptídica más larga; (2) se ha descubierto que HLA-B27 contiene una secuencia que también se ha encontrado unida a HLA-B27 como un péptido independiente; y (3) se han observado cadenas pesadas de HLA-B27 sin β2 microglobulina en superficies celulares.