RBCK1

La proteína 1 que contiene dedos de zinc de tipo RanBP y de tipo C3HC4 (también conocida como HOIL-1) es una proteína que en humanos está codificada por el gen RBCK1 . ^{[ 5 ]}

La proteína codificada por este gen es similar a la proteína UIP28/UbcM4 interactuante del ratón. Se ha observado un procesamiento alternativo del ARN en este locus, lo que da lugar a isoformas distintas. ^{[ 5 ]}

HOIL-1 es una ubiquitina ligasa E3 y parte del complejo de ensamblaje de cadenas de ubiquitina lineal (LUBAC), la única ubiquitina ligasa conocida que genera enlaces de poliubiquitina lineal (Met1). ^{[ 6 ]} Aunque HOIL-1 no es responsable de la generación de ubiquitina lineal, es un componente necesario de LUBAC y asegura su correcto ensamblaje y función. ^{[ 7 ]} A diferencia de la mayoría de las ubiquitina ligasas E3 , HOIL-1 es capaz de catalizar la formación de enlaces oxiéster entre el extremo C de un monómero de ubiquitina y Ser/Thr de una proteína diferente. Esta función de HOIL-1, descubierta recientemente, se ha descrito hasta ahora en el contexto de la señalización de MyD88. ^{[ 8 ]} Además, un mutante catalíticamente inactivo de HOIL-1 (HOIL-1 ^C458S ) provocó una activación prolongada de IKK y un aumento de la producción de citocinas inflamatorias por las células T citotóxicas. El mecanismo propuesto es que las cadenas de ubiquitina unidas por éster limitan el tamaño de las cadenas de ubiquitina unidas por isopeptido (K63 y/o M1). ^{[ 9 ]}

Se encontró un cuarteto familiar con dos niños, ambos afectados por una enfermedad no reportada previamente, caracterizada por debilidad muscular progresiva y cardiomiopatía, con inteligencia normal. Durante el curso del estudio, se encontró un paciente adicional no relacionado con un fenotipo comparable. A partir de datos de secuenciación del genoma completo, RBCK1, un gen que codifica una ubiquitina-proteína ligasa E3, se identificó como el gen candidato más probable, con dos mutaciones que truncan la proteína en los probandos de la primera familia. La secuenciación de Sanger identificó una variante de empalme homocigótica privada en RBCK1 en el probando de la segunda familia, pero el genotipado de polimorfismos de un solo nucleótido (SNP) reveló una región de homocigosidad neutra en copias de 1,2 Mb que cubre RBCK1. RNA-Seq confirmó el empalme aberrante de los transcritos de RBCK1, lo que resultó en productos proteicos truncados. ^{[ 10 ]} Se han identificado otros diez individuos con mutaciones en RBCK1 y fenotipos superpuestos. ^{[ 11 ]}