Articulo de referencia

Hemofiltración

La hemofiltración es una terapia de reemplazo renal que se utiliza en la unidad de cuidados intensivos . Generalmente se emplea para tratar la lesión renal aguda (LRA), pero tam...

La hemofiltración es una terapia de reemplazo renal que se utiliza en la unidad de cuidados intensivos . Generalmente se emplea para tratar la lesión renal aguda (LRA), pero también puede ser beneficiosa en el síndrome de disfunción multiorgánica o la sepsis . [ 1 ] Durante la hemofiltración, la sangre del paciente se hace pasar a través de un conjunto de tubos (un circuito de filtración ) mediante una máquina hasta una membrana semipermeable (el filtro ), donde los productos de desecho y el agua (denominados colectivamente ultrafiltrado ) se eliminan por convección . Se añade líquido de reemplazo y la sangre se devuelve al paciente. [ 2 ]

Al igual que en la diálisis , en la hemofiltración se logra el movimiento de solutos a través de una membrana semipermeable . Sin embargo, en la hemofiltración, el movimiento de solutos se rige por la convección en lugar de la difusión. En la hemofiltración, no se utiliza dializado. En su lugar, una presión hidrostática positiva impulsa el agua y los solutos a través de la membrana del filtro desde el compartimento sanguíneo al compartimento del filtrado, desde donde se drena. Los solutos, tanto pequeños como grandes, son arrastrados a través de la membrana a una velocidad similar por el flujo de agua generado por la presión hidrostática. De esta manera, la convección compensa la menor tasa de eliminación de solutos de mayor tamaño (debido a su baja velocidad de difusión) que se observa en la hemodiálisis.

Hemodiafiltración

La hemofiltración se utiliza a veces en combinación con la hemodiálisis, denominándose hemodiafiltración. La sangre se bombea a través del compartimento sanguíneo de un dializador de alto flujo, y se emplea una alta tasa de ultrafiltración , lo que genera una elevada transferencia de agua y solutos de la sangre al dializado, que debe ser reemplazado por un líquido de sustitución infundido directamente en la línea sanguínea. Sin embargo, la solución de diálisis también circula por el compartimento de dializado del dializador. Esta combinación resulta teóricamente útil, ya que permite una buena eliminación tanto de solutos de alto como de bajo peso molecular.

Intermitente versus continuo

Estos tratamientos pueden administrarse de forma intermitente o continua. Esta última opción suele realizarse en una unidad de cuidados intensivos. En el contexto de la insuficiencia renal aguda, puede haber poca diferencia en los resultados clínicos y económicos entre ambos. [ 3 ] [ 4 ]

Hemofiltración intermitente en línea (IHF) o hemodiafiltración intermitente en línea (IHDF)

Cualquiera de estos tratamientos puede administrarse en unidades de diálisis ambulatoria, tres o más veces por semana, generalmente de 3 a 5 horas por sesión. La hemodiafiltración intermitente (HDI) se utiliza casi exclusivamente, y solo unos pocos centros emplean la hemofiltración intermitente (HFI). Tanto en la HDI como en la HDI, el líquido de sustitución se prepara en línea a partir de la solución de diálisis, haciéndola pasar a través de dos membranas para purificarla antes de infundirla directamente en la línea sanguínea. En Estados Unidos, las agencias reguladoras aún no han aprobado la preparación en línea del líquido de sustitución debido a la preocupación por su pureza. Por este motivo, la hemodiafiltración nunca se había utilizado históricamente en un entorno ambulatorio en Estados Unidos.

Hemofiltración continua o hemodiafiltración (CHDF)

La hemofiltración continua (CHF) fue descrita por primera vez en un artículo de 1977 por Kramer et al. como un tratamiento para la sobrecarga de líquidos. [ 5 ] La hemofiltración se usa más comúnmente en una unidad de cuidados intensivos, donde se administra como tratamientos de 8 a 12 horas, llamados SLEF (hemofiltración lenta extendida), o como CHF (hemofiltración continua), también llamada a veces hemofiltración venovenosa continua (CVVH) o terapia de reemplazo renal continua (CRRT). [ 6 ] [ 7 ] La hemodiafiltración (SLED-F o CHDF o CVVHDF) también se usa ampliamente de esta manera. En los Estados Unidos, el líquido de sustitución utilizado en CHF o CHDF se prepara comercialmente, se envasa previamente y es estéril (o a veces se prepara en la farmacia del hospital local), evitando los problemas regulatorios de la creación en línea de líquido de reemplazo a partir de la solución de diálisis. Un método alternativo de reemplazo de líquidos incluye un sistema de efluente de circuito cerrado. Nuevas investigaciones sugieren el uso de una columna de adsorción para regenerar el efluente. Este proceso permite el reciclaje de residuos multiparticulados, eliminando la necesidad de cambios manuales frecuentes de bolsas y aumentando el tiempo de funcionamiento potencial del tratamiento.

En las terapias continuas lentas, el flujo sanguíneo suele oscilar entre 100 y 200 ml/min, y el acceso se logra generalmente mediante un catéter venoso central insertado en una de las venas centrales principales . En estos casos, se utiliza una bomba de sangre para impulsar el flujo sanguíneo a través del filtro. Los accesos nativos para hemodiálisis (por ejemplo, fístulas arteriovenosas o injertos) no son adecuados para la insuficiencia cardíaca congestiva, ya que la permanencia prolongada de las agujas de acceso podría dañarlos.

El tiempo que transcurre antes de que el circuito se coagule y quede inutilizable, a menudo denominado vida útil del circuito , puede variar según el medicamento utilizado para prevenir la coagulación sanguínea. La heparina y el citrato regional se utilizan con frecuencia, aunque la heparina conlleva un mayor riesgo de hemorragia. [ 8 ] Sin embargo, un análisis exhaustivo de datos de auditoría de unidades de cuidados intensivos en el Reino Unido reveló que, en comparación con la heparina, los fármacos a base de citrato no se asociaron con una menor mortalidad entre los pacientes con lesión renal aguda tras 90 días de tratamiento. No obstante, los fármacos a base de citrato sí se asociaron con un coste de tratamiento sustancialmente mayor. [ 9 ] [ 10 ]

Antecedentes de terapia de reemplazo renal continua

Antes de la implementación de la terapia de reemplazo renal continua (TRRC), la insuficiencia renal aguda (IRA) en pacientes críticos con insuficiencia multiorgánica se manejaba con hemodiálisis intermitente y la tasa de mortalidad era muy alta. [ 11 ] La hemodiálisis es eficaz en la depuración y ultrafiltración, pero tiene efectos perjudiciales sobre la estabilidad hemodinámica. [ 12 ] En 1971, Lee Henderson describió la base del transporte convectivo en las técnicas de purificación sanguínea. Posteriormente, en 1974, describió la hemodiafiltración que combina convección y difusión. Estos trabajos fundamentales representaron la base para el desarrollo de la hemodiafiltración crónica por Leber y la hemofiltración arteriovenosa continua (HAVC) por Peter Kramer. [ 13 ]

Con su equipo, Peter Kramer (fallecido inesperadamente en 1984) había informado por primera vez sobre el uso de la hemofiltración continua en Alemania en 1977. [ 14 ] Peter Kramer presentó en ASAIO un artículo que describía el uso de la hemofiltración arteriovenosa en el tratamiento de la IRA. [ 15 ] Kramer la probó como un medio para controlar la sobrecarga de líquidos resistente a los diuréticos. Kramer describió su experiencia al conectar un hemofiltro microporoso a la arteria y vena femorales, y hacer fluir la sangre a través de él a unos 100 ml/minuto. Se derramaron litros de filtrado de plasma. Lo reemplazó con una infusión de solución electrolítica. [ 16 ] Kramer explicó que esto podía hacerse de forma continua, evitando los cambios de volumen y otros problemas de la hemodiálisis intermitente. Para aquellos en la audiencia que cuidaban a pacientes con IRA anúrica, esto fue una epifanía de proporciones fulminantes. [ 17 ] Utilizó un “hemofiltro” de fibra hueca que originalmente fue diseñado como una alternativa a la HD para la insuficiencia renal crónica y produjo 300-600 ml/hora de ultrafiltrado por convección. El sistema simple, sin bomba, utilizaba catéteres de diálisis temporales ubicados en la arteria y vena femorales del paciente y podía establecerse rápidamente en pacientes en estado crítico. [ 18 ] Kramer explicó que esto podía hacerse de forma continua, evitando los cambios de volumen y otros problemas de la hemodiálisis intermitente. Para aquellos en la audiencia que cuidaban a pacientes con IRA anúrica, esto fue una epifanía de proporciones fulminantes. [ 19 ] Utilizó un “hemofiltro” de fibra hueca que originalmente fue diseñado como una alternativa a la HD para la insuficiencia renal crónica y produjo 300-600 ml/hora de ultrafiltrado por convección. El sistema simple, sin bomba, utilizaba catéteres de diálisis temporales ubicados en la arteria y vena femorales del paciente y podía establecerse rápidamente en pacientes en estado crítico. Utilizando una solución salina isotónica para la reposición de líquidos, la hemofiltración arteriovenosa continua (CAVH) pronto se extendió al tratamiento de la insuficiencia renal aguda (IRA). En 1982, Kramer presentó su experiencia con su uso en más de 150 pacientes de cuidados intensivos en una reunión de la Sociedad Americana de Órganos Internos Artificiales (ASAIO). [ 20 ] Antes de eso, Henderson et al. y Knopp habían estudiado la hemofiltración en animales y como alternativa a la diálisis en la insuficiencia renal crónica, pero fue realmente el informe de Peter Kramer en la reunión de la ASAIO en 1982 el que estimuló a muchos nefrólogos e intensivistas a emprender la evaluación seria de la CAVH en la IRA en la UCI. [ 21 ]

Al principio, en CAVH, la tasa de ultrafiltración prescrita se lograba manualmente colocando la bolsa de filtrado a la altura correcta, cambiando así la presión negativa causada por la columna de filtrado. El líquido de reemplazo también se regulaba manualmente. Pocos años después, CAVH se desarrolló en varios centros para el manejo de la IRA en pacientes críticos con insuficiencia multiorgánica. En 1986, se informó que CAVH mejoraba la supervivencia del paciente del 9% al 38% con nutrición completa en IRA. [ 22 ] Además, un taller presentado en ASAIO en 1988 resumió el desarrollo y el papel de la hemofiltración continua. [ 23 ] Desde finales de la década de 1980, la terapia de reemplazo renal continua (TRRC) se ha estudiado ampliamente. En 1982, el uso de CAVH en Vicenza se extendió por primera vez a un neonato con la aplicación de minifiltros específicos. Dos años después, CAVH comenzó a usarse para tratar pacientes sépticos, pacientes quemados y pacientes después de trasplantes y cirugía cardíaca, incluso con anticoagulación regional con citrato. [ 24 ] En 1986, el término terapia de reemplazo renal continua se aplicó a todos estos enfoques continuos. [ 25 ] La tecnología y la terminología se ampliaron para incluir la ultrafiltración continua lenta para la eliminación de líquidos sin reemplazo, la hemodiálisis arteriovenosa continua (CAVHD) y la hemodiafiltración arteriovenosa continua. [ 26 ] Mientras tanto, las limitaciones clínicas y técnicas de la CAVH impulsaron nuevas investigaciones y el descubrimiento de nuevos tratamientos, lo que condujo al desarrollo de la hemofiltración venovenosa continua (CVVH), la hemodiálisis venovenosa continua (CVVHD) y la hemodiafiltración venovenosa continua (CVVHDF). La baja eficiencia depurativa se superó mediante la aplicación de filtros con dos puertos en el compartimento dializado/filtrado y mediante el uso de flujo de dializado a contracorriente, lo que permitió la adición de difusión y el nacimiento de la hemodiafiltración arteriovenosa continua o hemodiálisis (CAVHDF o CAVHD). [ 27 ]

El desarrollo de catéteres venosos de doble luz y bombas de sangre peristálticas se inventó a mediados de la década de 1980, cuando se propuso la CVVH. La presencia de una bomba que generaba presión negativa en parte del circuito hizo necesario añadir un dispositivo para detectar la presencia de aire y un sensor para monitorizar la presión en el circuito, para evitar, respectivamente, embolias gaseosas y explosión del circuito en caso de coagulación u obstrucción de la línea venosa. Posteriormente, se añadieron al circuito bombas de ultrafiltrado y de reemplazo y un calentador. [ 28 ] El desarrollo de la CVVH permite aumentar los volúmenes de intercambio y, por consiguiente, la eficiencia depurativa. El uso del flujo de dializado a contracorriente condujo a nuevas mejoras y al nacimiento de la CVVHD y la CVVHDF. [ 29 ] Actualmente, la terapia de reemplazo renal continua se ha convertido en el pilar del tratamiento de la insuficiencia renal en pacientes con insuficiencia multiorgánica en la UCI. [ 30 ]

La tecnología de la información y la medicina de precisión han impulsado recientemente la evolución de la CRRT, permitiendo la recopilación de datos en grandes bases de datos y la evaluación de políticas y patrones de práctica. La aplicación de la inteligencia artificial y los programas de inteligencia humana mejorada al análisis de macrodatos ha impulsado aún más la investigación, posibilitando la creación de ensayos clínicos y la búsqueda de respuestas a las necesidades clínicas no satisfechas de los pacientes. La oportunidad de evaluar el endofenotipo del paciente permite ajustar los tratamientos y las técnicas mediante la implementación del concepto de CRRT de precisión. Esto permite a los clínicos normalizar los resultados entre diferentes poblaciones o individuos y establecer una atención óptima y personalizada [ 31 ].

Véase también

Referencias

  1. Cruz D, Bellomo R, Kellum J, de Cal M, Ronco C (2008). "El futuro del soporte extracorpóreo". Critical Care Medicine . 36 (Supl): S243– S252. doi : 10.1097/CCM.0b013e318168e4f6 . PMID 18382201. S2CID 7896249 .  {{cite journal}}: CS1 maint: varios nombres: lista de autores ( enlace )
  2. Hoffmann JN, Faist E (2001). "Eliminación de mediadores mediante hemofiltración continua en pacientes sépticos". World Journal of Surgery . 25 (5): 651– 659. doi : 10.1007/s002680020027 . PMID 11369995. S2CID 10197867 .  
  3. Pannu N, Klarenbach S, Wiebe N, Manns B, Tonelli M (2008). "Terapia de reemplazo renal en pacientes con insuficiencia renal aguda". JAMA . 299 (7): 793– 805. doi : 10.1001/jama.299.7.793 . PMID 18285591 . {{cite journal}}: CS1 maint: varios nombres: lista de autores ( enlace )
  4. Singh, Ambrish; Hussain, Salman; Kher, Vijay; Palmer, Andrew J.; Jose, Matthew; Antony, Benny (2021). "Una revisión sistemática de los análisis de costo-efectividad de la terapia de reemplazo renal continua versus intermitente en la lesión renal aguda" . Expert Review of Pharmacoeconomics & Outcomes Research . 22 (1): 1– 9. doi : 10.1080/14737167.2021.1916471 . PMID 33934689. S2CID 233484979 .  
  5. Kramer P, Wigger W, Rieger J, Matthaei D, Scheler F (1977). "Hemofiltración arteriovenosa: un método nuevo y sencillo para el tratamiento de pacientes hiperhidratados resistentes a los diuréticos". Klinische Wochenschrift . 55 (22): 1121– 1122. doi : 10.1007/BF01477940 . PMID 592681 . S2CID 23461753 .  {{cite journal}}: CS1 maint: varios nombres: lista de autores ( enlace )
  6. Bellomo R, Ronco C (1999). "Terapia de reemplazo renal continua en la unidad de cuidados intensivos". Medicina de Cuidados Intensivos . 25 (8): 781– 789. doi : 10.1007/s001340050953 . PMID 10447534 . S2CID 33160535 .  
  7. Abdeen O, Mehta RL (abril de 2002). "Modalidades de diálisis en la unidad de cuidados intensivos". Critical Care Clinics . 18 (2): 223– 247. doi : 10.1016/s0749-0704(01)00007-0 . PMID 12053832 . 
  8. Wu M, Hsu Y, Bai C, Lin Y, Wu C, Tam K (2012). "Anticoagulación regional con citrato versus heparina para la terapia de reemplazo renal continua: un metaanálisis de ensayos controlados aleatorizados". American Journal of Kidney Diseases . 59 (6): 810– 818. doi : 10.1053/j.ajkd.2011.11.030 . PMID 22226564 . 
  9. "No hay beneficio de la anticoagulación con citrato para el tratamiento de la lesión renal" . NIHR Evidence . 22 de septiembre de 2022. doi : 10.3310/nihrevidence_53421 . S2CID 252488546. Consultado el 5 de octubre de 2022 . 
  10. Gould, Doug W; Doidge, James; Sadique, M Zia; Borthwick, Mark; Hatch, Robert; Caskey, Fergus J; Forni, Lui; Lawrence, Robert F; MacEwen, Clare; Ostermann, Marlies; Mouncey, Paul R; Harrison, David A; Rowan, Kathryn M; Young, J Duncan; Watkinson, Peter J (febrero de 2022). "Anticoagulación con heparina versus citrato para terapia de reemplazo renal continua en cuidados intensivos: el estudio observacional RRAM" . Health Technology Assessment . 26 (13): 1– 58. doi : 10.3310/ZXHI9396 . ISSN 1366-5278 . PMC 8899910. PMID 35212260 .   
  11. Stott, RB; Ogg, CS; Cameron, JS; Bewick, M. (julio de 1972). "¿Por qué la mortalidad persistentemente alta en la insuficiencia renal aguda ?" . The Lancet . 300 (7767): 75– 79. doi : 10.1016/s0140-6736(72)91562-0 . ISSN 0140-6736 . PMID 4113314 .   
  12. Manns, M.; Sigler, MH; Teehan, BP (marzo de 1996). "Cambios en la función renal durante la hemodiálisis intermitente (HDI) frente a la hemodiálisis continua (HDC) en la insuficiencia renal aguda (IRA)" . ASAIO Journal . 42 (2): 78. doi : 10.1097/00002480-199603000-00292 . ISSN 1058-2916 . 
  13. Samoni, Sara; Husain-Syed, Faeq; Villa, Gianluca; Ronco, Claudio (2021-12-29). "Terapia de reemplazo renal continua en el paciente crítico: de la tecnología de garaje a la inteligencia artificial" . Journal of Clinical Medicine . 11 (1): 172. doi : 10.3390/jcm11010172 . ISSN 2077-0383 . PMC 8745413. PMID 35011913 .   
  14. Kramer, P.; Wigger, W.; Rieger, J.; Matthaei, D.; Scheler, F. (noviembre de 1977). "Hemofiltración arteriovenosa: un método nuevo y sencillo para el tratamiento de pacientes hiperhidratados resistentes a los diuréticos" . Klinische Wochenschrift . 55 (22): 1121– 1122. doi : 10.1007/bf01477940 . ISSN 0023-2173 . PMID 592681 .  
  15. Schrader, J.; Kaiser, H.; Eisenhauer, T.; Kramer, P.; Köstering, H.; Scheler, F. (1985), "Anticoagulación en la hemofiltración arteriovenosa continua" , Hemofiltración arteriovenosa , Berlín, Heidelberg: Springer Berlin Heidelberg, pp. 72–83 , doi : 10.1007/978-3-642-70370-6_10 , ISBN  978-3-540-15317-7, consultado el 5 de octubre de 2023
  16. Featherstone, Peter J; Ball, Christine M (mayo de 2019). "Una breve historia de la hemodiálisis y la terapia de reemplazo renal continua" . Anestesia y cuidados intensivos . 47 (3): 220– 222. doi : 10.1177/0310057x19853391 . ISSN 0310-057X . PMID 31200601 .  
  17. Bartlett, Robert H. (mayo de 2018). "Los orígenes de la terapia de reemplazo renal continua" . Revista ASAIO . 64 (3): 427– 430. doi : 10.1097/mat.0000000000000573 . ISSN 1058-2916 . PMID 28338479 .  
  18. Featherstone, Peter J; Ball, Christine M (mayo de 2019). "Una breve historia de la hemodiálisis y la terapia de reemplazo renal continua" . Anestesia y cuidados intensivos . 47 (3): 220– 222. doi : 10.1177/0310057x19853391 . ISSN 0310-057X . PMID 31200601 .  
  19. Bartlett, Robert H. (mayo de 2018). "Los orígenes de la terapia de reemplazo renal continua" . Revista ASAIO . 64 (3): 427– 430. doi : 10.1097/mat.0000000000000573 . ISSN 1058-2916 . PMID 28338479 .  
  20. Featherstone, Peter J; Ball, Christine M (mayo de 2019). "Una breve historia de la hemodiálisis y la terapia de reemplazo renal continua" . Anestesia y cuidados intensivos . 47 (3): 220– 222. doi : 10.1177/0310057x19853391 . ISSN 0310-057X . PMID 31200601 .  
  21. Bartlett, Robert H. (mayo de 2018). "Los orígenes de la terapia de reemplazo renal continua" . Revista ASAIO . 64 (3): 427– 430. doi : 10.1097/mat.0000000000000573 . ISSN 1058-2916 . PMID 28338479 .  
  22. Mault, JR; Bartlett, RH (1985), "Equilibrio energético y supervivencia en pacientes con insuficiencia renal aguda" , Hemofiltración arteriovenosa , Berlín, Heidelberg: Springer Berlin Heidelberg, págs. 154–160 , doi : 10.1007/978-3-642-70370-6_22 , ISBN  978-3-540-15317-7, consultado el 5 de octubre de 2023
  23. Bartlett, R. (1986), "Nutrición en la insuficiencia renal aguda: tratamiento posible gracias a la hemofiltración arteriovenosa continua (CAVH)" , Terapia de reemplazo renal continua aguda , Boston, MA: Springer US, págs. 173–183 , doi : 10.1007/978-1-4613-2311-2_10 , ISBN  978-1-4612-9422-1, consultado el 5 de octubre de 2023
  24. Samoni, Sara; Husain-Syed, Faeq; Villa, Gianluca; Ronco, Claudio (2021-12-29). "Terapia de reemplazo renal continua en el paciente crítico: de la tecnología de garaje a la inteligencia artificial" . Journal of Clinical Medicine . 11 (1): 172. doi : 10.3390/jcm11010172 . ISSN 2077-0383 . PMC 8745413. PMID 35011913 .   
  25. Bartlett, Robert H. (mayo de 2018). "Los orígenes de la terapia de reemplazo renal continua" . Revista ASAIO . 64 (3): 427– 430. doi : 10.1097/mat.0000000000000573 . ISSN 1058-2916 . PMID 28338479 .  
  26. Ronco, Claudio (31 de mayo de 2017). "Terapia de reemplazo renal continua: cuadragésimo aniversario" . The International Journal of Artificial Organs . 40 (6): 257– 264. doi : 10.5301/ijao.5000610 . ISSN 0391-3988 . PMC 6159848. PMID 28574107 .   
  27. Samoni, Sara; Husain-Syed, Faeq; Villa, Gianluca; Ronco, Claudio (2021-12-29). "Terapia de reemplazo renal continua en el paciente crítico: de la tecnología de garaje a la inteligencia artificial" . Journal of Clinical Medicine . 11 (1): 172. doi : 10.3390/jcm11010172 . ISSN 2077-0383 . PMC 8745413. PMID 35011913 .   
  28. Henderson, Lee W. (1985), "Descubrimiento e importancia relativa de la hemofiltración arteriovenosa continua" , Hemofiltración arteriovenosa , Berlín, Heidelberg: Springer Berlin Heidelberg, pp. 1–2 , doi : 10.1007/978-3-642-70370-6_1 , ISBN  978-3-540-15317-7, consultado el 5 de octubre de 2023
  29. Samoni, Sara; Husain-Syed, Faeq; Villa, Gianluca; Ronco, Claudio (2021-12-29). "Terapia de reemplazo renal continua en el paciente crítico: de la tecnología de garaje a la inteligencia artificial" . Journal of Clinical Medicine . 11 (1): 172. doi : 10.3390/jcm11010172 . ISSN 2077-0383 . PMC 8745413. PMID 35011913 .   
  30. PAGANINI, EMIL P.; SUHOZA, KAREN; SWANN, SAMUEL; GOLDING, LEONARD; NAKAMOTO, SATORU (julio de 1986). "Terapia de reemplazo renal continua en pacientes con disfunción renal aguda sometidos a bomba de balón intraaórtico y/o soporte con dispositivo ventricular izquierdo" . Transacciones de la ASAIO . 32 (1): 414– 417. doi : 10.1097/00002216-198609000-00005 . ISSN 0889-7190 . 
  31. Samoni, Sara; Husain-Syed, Faeq; Villa, Gianluca; Ronco, Claudio (2021-12-29). "Terapia de reemplazo renal continua en el paciente crítico: de la tecnología de garaje a la inteligencia artificial" . Journal of Clinical Medicine . 11 (1): 172. doi : 10.3390/jcm11010172 . ISSN 2077-0383 . PMC 8745413. PMID 35011913 .