Hispanopedia WikiEl reordenamiento de danza de halógenos , también conocido como intercambio de halógenos , migración de halógenos o isomerización de halógenos , es la migración de sustituyentes de halógeno a una posición diferente en un anillo aromático o heteroaromático, lo que resulta en un desplazamiento posicional neto del halógeno desde su ubicación original en el material de partida a una nueva posición en el producto, efectivamente “bailando” a través del anillo. Esta transformación pertenece a la clase más amplia de reacciones de reordenamiento 1,2 . Ofrece una estrategia poderosa para lograr la funcionalización en posiciones en sistemas aromáticos y heteroaromáticos, que a menudo son inaccesibles o difíciles mediante métodos sintéticos convencionales. [ 1 ] Además, el reordenamiento de danza de halógenos permite la intercepción electrofílica estratégica en el sitio de halógeno vacante, estableciendo simultáneamente un nuevo centro nucleofílico en la posición migrada del halógeno, ofreciendo así oportunidades duales para la funcionalización selectiva de sitio. La única fuerza impulsora para esta reacción es la termodinámica .
Historia
Se observó por primera vez a principios de la década de 1950 durante estudios sobre la reactividad de compuestos aromáticos halogenados en condiciones básicas. En 1951, Vaitiekunas informó que el tratamiento de 2-bromotiofeno con acetiluro de sodio en amoníaco líquido no produjo el producto de sustitución esperado, sino una mezcla de compuestos polibromados, incluido el tetrabromotiofeno. Esta migración inesperada del átomo de bromo marcó el primer caso documentado de una reacción de danza de halógenos. [ 2 ]
Investigaciones posteriores a finales de la década de 1950 confirmaron la generalidad de este reordenamiento, ya que las reacciones de bencenos polibromados con amiduro de sodio en amoníaco líquido también dieron como resultado la migración de halógenos. [ 3 ] Estos primeros estudios resaltaron el papel de las bases fuertes para facilitar la isomerización posicional de halógenos en anillos aromáticos.
Mecanismo
El mecanismo actualmente aceptado del reordenamiento de danza de halógenos fue propuesto sistemáticamente por primera vez por Joseph F. Bunnett, cuyas investigaciones en las décadas de 1960 y 1970 sentaron las bases mecanísticas para esta clase de reacciones. [ 4 ] Se creía que el mecanismo para esta clase de reacciones transcurría a través de un intermedio de arino; sin embargo, Bunnett proporcionó evidencia convincente en contra al demostrar que la adición de sales de haluro externas (p. ej., KBr) no influía en el resultado de la reacción, y que el patrón de sustitución observado contradecía la regioselectividad establecida de la adición nucleofílica a 3-haloarinos. Además, el mecanismo de arino no podía explicar la formación de ciertos bencenos dihalo- y tetrahalo-sustituidos detectados entre los productos. En cambio, Bunnett propuso un mecanismo por etapas que implicaba la desprotonación para formar aniones arilo, seguida de la sustitución nucleofílica en átomos de halógeno. Este mecanismo explicó satisfactoriamente todos los resultados observados y lo llevó a acuñar el término danza de halógenos catalizada por bases.
El reordenamiento de baile de halógenos generalmente comienza con la desprotonación de un compuesto aromático o heteroaromático que contiene un sustituyente halógeno lábil (comúnmente bromo o yodo) y un grupo director no lábil . En el caso de un derivado de piridina 1 , la litiación ocurre en posición orto respecto al halógeno debido a sus efectos directores, generando el intermedio 2. Este intermedio reacciona luego con un donador de halógeno —a menudo otra molécula del material de partida— para formar un compuesto dihalogenado 3 y una especie 3-litiada 4 .
La reacción se propaga mediante un intercambio halógeno-metal entre 2 y 3 , generando el anión 5, más estabilizado , y regenerando 3. De esta forma, el compuesto 3 actúa catalíticamente como portador de halógeno en un proceso de cadena polar que impulsa la transformación de 2 en 5. La fuerza impulsora de la reacción es la mayor estabilidad termodinámica del compuesto 5 , en el que el carbanión se estabiliza mediante dos grupos orto-directores (G y X), en comparación con uno solo en el compuesto 2 .
El tratamiento posterior del compuesto 5 con un electrófilo da como resultado el producto 6 , en el que el halógeno ha sufrido una migración 1,2 y el electrófilo ha sustituido al halógeno original. Debido a la naturaleza intermolecular del intercambio halógeno-metal, la reacción no se limita a desplazamientos 1,2 y, por lo tanto, puede utilizarse para generar una gama más amplia de compuestos heteroaromáticos funcionalizados.
Factores que influyen en la danza de los halógenos
Al seleccionar estratégicamente las condiciones de reacción, se puede ejercer cierto control sobre si se produce o se suprime una reacción de transferencia de halógenos. Los factores clave que afectan el resultado incluyen el tipo y la cantidad de base utilizada, la temperatura de reacción, la secuencia de adición de reactivos , la naturaleza del electrófilo y la elección del disolvente. [ 5 ]
Elección de la base
La elección de la base influye significativamente en la velocidad y la ruta de las reacciones de danza de halógenos, ya que determina si el anión inicial se forma mediante desprotonación o intercambio metal-halógeno. Bases como KNH₂ , NaNH₂ y ArNHK se utilizan raramente en la actualidad debido a su baja basicidad y la formación de subproductos. Las reacciones modernas de danza de halógenos suelen emplear agentes litiantes fuertes como la diisopropilamida de litio y el tetrametilpiperiduro de litio (mediante desprotonación) o n-BuLi (mediante intercambio metal-halógeno) para llevar a cabo la danza de halógenos. Las reacciones de danza de halógenos también pueden iniciarse electroquímicamente, utilizando el mismo mecanismo pero un método diferente para generar el anión fenilo reactivo. [ 6 ]
Temperatura
Según lo expuesto anteriormente, la velocidad de la etapa inicial de metalación es crucial, y la temperatura influye significativamente en este proceso. Para que se produzca una reacción de baile de halógenos, deben coexistir especies metaladas y no metaladas. Las temperaturas bajas ralentizan la metalación, aumentando la probabilidad de que ambas formas estén presentes simultáneamente, lo que favorece las reacciones de baile de halógenos. Por el contrario, las temperaturas altas aceleran la metalación y pueden utilizarse para suprimir estas reacciones en sistemas susceptibles. Sin embargo, a temperaturas elevadas, los agentes litiantes se vuelven menos estables, lo que dificulta la supresión de las reacciones de baile de halógenos.
Electrófilo
Los intermedios metalados generados durante las reacciones de baile de halógenos pueden ser capturados por diversos electrófilos. Una vez completada la transposición, estos intermedios pueden ser atrapados selectivamente con electrófilos apropiados. Para prevenir las reacciones de baile de halógenos, el tipo de electrófilo adquiere especial importancia. Los electrófilos se pueden clasificar generalmente como de reacción "rápida" o "lenta". Los electrófilos rápidos reaccionan rápidamente con las especies litiadas, minimizando la posibilidad de que coexistan especies metaladas y no metaladas, favoreciendo así la supresión del baile de halógenos. Por el contrario, los electrófilos de reacción lenta permiten la coexistencia de productos desactivados y especies metaladas activas, lo que puede desencadenar la transposición del baile de halógenos y dar lugar a mezclas de productos. Por ejemplo, el cloruro de trimetilsililo, el metanol, las cetonas y los aldehídos se consideran electrófilos rápidos, mientras que los haluros de alquilo y la dimetilformamida se clasifican como lentos.
Orden de adición de reactivos
Una estrategia eficaz para promover o suprimir una reacción de transferencia de halógenos implica el control preciso del orden de adición de los reactivos, junto con la cantidad de base. Al introducir gradualmente la base en el sustrato de haluro, se garantiza la coexistencia tanto del material de partida sin reaccionar como de la especie metalada recién formada, creando así condiciones favorables para la transferencia de halógenos. Por el contrario, invertir la secuencia —añadir el sustrato de haluro a una solución de base preformada— tiende a producir una metalación inmediata y completa del sustrato. Esto elimina la presencia simultánea de las dos especies clave necesarias para la migración, suprimiendo eficazmente la reacción de transferencia de halógenos.
La estequiometría de los reactivos es igualmente crucial. En los casos en que se utiliza una cantidad limitada de base, incluso cuando el haluro se añade a la base, puede quedar suficiente sustrato sin reaccionar para permitir el inicio de la reacción de halógeno. Por otro lado, si se añade rápidamente un gran exceso de base al haluro, incluso en la secuencia más favorable para la reacción de halógeno, la reacción aún puede desviarse de la vía de reordenamiento. Por lo tanto, tanto el momento como la proporción de los reactivos deben calibrarse cuidadosamente para controlar el resultado del proceso de reacción de halógeno.
Solvente
Se ha observado que la elección del disolvente puede, en ciertos casos, influir significativamente en la aparición de reacciones de transferencia de halógenos. Esta sensibilidad se debe a que la reactividad de las bases de organolitio de uso común se ve modulada por el disolvente. Sutiles diferencias en la solvatación y la coordinación pueden afectar el comportamiento de la base, influyendo así en la ruta de reacción general. Por ejemplo, una reacción que transcurre mediante un mecanismo de transferencia de halógenos en tetrahidrofurano puede suprimirse por completo al realizarse en tetrahidropirano, incluso en condiciones idénticas, como el uso de diisopropilamida de litio como base. Esto pone de relieve el papel crucial, aunque complejo, que desempeña la selección del disolvente en el desarrollo de las reacciones de transferencia de halógenos.
Excepciones a las condiciones típicas de la danza de halógenos
Baile de halógeno catalizado por ácido/catiónico sobre pirrol
La sustitución aromática electrófila del pirrol ha intrigado durante mucho tiempo a los químicos debido a una discrepancia entre la sustitución observada en C2 y las predicciones computacionales que favorecen la sustitución en C3. Esto se ha racionalizado mediante un modelo teórico que sugiere que las condiciones cinéticas favorecen la sustitución en C2, mientras que las condiciones termodinámicas conducen a la sustitución en C3. Aunque no es sintéticamente crucial, este marco ayuda a explicar diversos resultados de isomerización. Por ejemplo, el tratamiento ácido del 2-bromo-1-metilpirrol produce el isómero 3-bromo, más estable, impulsado por la estabilidad termodinámica. Migraciones similares de C2 a C3 ocurren en condiciones ácidas, como la conversión del 1-bencil-2,5-dibromopirrol a su isómero 3,4 o la formación selectiva de 2,4-dibromopirrol a partir de un análogo protegido con Boc.
Estas transposiciones, denominadas colectivamente "isomerizaciones catalizadas por ácido", son sensibles al sustrato y están influenciadas por efectos estéricos y electrónicos. Los rendimientos varían, como se observa en la isomerización casi completa del 2-acetil-1-metilpirrol con TFA frente a la conversión parcial de los análogos 2-formilo. Además, los pirroles protegidos con sililo muestran una reactividad variable dependiendo del tamaño y la protección del sustituyente. Más allá de los halógenos, otros grupos como sulfóxidos, sulfuros, sulfonios y ácidos sulfónicos también experimentan transposiciones de C2 a C3, a menudo con alto rendimiento y utilidad sintética. Estas isomerizaciones pueden llevarse a cabo no solo en condiciones ácidas, sino también con ácidos de Lewis, activación fotoquímica o aportes térmicos, ampliando su aplicabilidad en la síntesis de moléculas complejas. [ 5 ]
La repulsión estérica controló la danza de halógenos inducida por ácido.
En 2002, Kento Iwai y Nagatoshi Nishiwaki introdujeron una reacción de danza de halógenos inducida por ácido como método para desimetrizar el 1,8-dibromonaftaleno. La repulsión estérica entre los grupos peribromo en el 1,8-dibromonaftaleno distorsiona el anillo de naftaleno, facilitando una migración de bromo 1,2 al tratarlo con ácido trifluorometanosulfónico, lo que produce 1,7-dibromonaftaleno. Esta transformación procede mediante protonación ipso seguida de un reordenamiento mediado por iones bromonio, como lo confirman los cálculos de la teoría del funcional de la densidad. Ampliando este enfoque, los autores lograron reordenamientos 1,2 por etapas del 1,4,5,8-tetrabromonaftaleno para producir 1,3,5,7-tetrabromonaftaleno. Cabe destacar que el 1,7-dibromonaftaleno resultante, que presenta enlaces C–Br en un ángulo de 60°, se utilizó para construir una estructura metalorgánica única con una red de anillos de 52 miembros, lo que resalta el potencial del método en la ciencia de los materiales. [ 7 ]
Aplicaciones
Síntesis de (–)-Bipinnatina J
Phil S. Baran y sus colaboradores en el Instituto de Investigación Scripps lograron la síntesis a escala de decagramos de un furano trisustituido mediante una secuencia de Zweifel de intercambio de halógenos. La posterior reacción de intercambio litio-halógeno y bromodesililación condujo a la formación de un fragmento de (–)-Bipinnatina J, un diterpeno furanocembrenoide aislado de la pluma marina bipinnada Antillogotgia bipinnata . [ 8 ]
Síntesis de caerulomicina C
Whitcomb y colaboradores utilizaron reacciones de intercambio de halógenos 1,2, 1,3 y 1,4 para funcionalizar completamente el ácido picolínico y sintetizar la caerulomicina C, un producto natural bioactivo de 2,2′-bipiridina con notables propiedades antimicrobianas. Su estrategia consistió en aprovechar la facilidad de introducción de un halógeno en posición orto respecto a una amida mediante orto-metalación dirigida (DoM), seguida de la migración del mismo halógeno a una posición menos accesible en el anillo mediante la reacción de intercambio de halógenos. [ 9 ]
Síntesis de criptomisrina
La síntesis total de la criptomisrina, un nuevo alcaloide indolo[3,2-b]quinolínico dimérico aislado de Cryptolepis sanguinolenta , se basa en la construcción eficiente de un núcleo bis-quinolínico mediante un reordenamiento de halógeno 1,3, la primera transformación de este tipo descrita en sistemas de quinolina. Tras el tratamiento con diisopropilamida de litio, la 3-fluoro-4-iodoquinolina experimenta una migración de halógeno 1,3, generando una especie de organolitio reordenada que posteriormente se atrapa con formiato de dietilo, formando un aldehído in situ. Este intermedio reacciona luego con un equivalente adicional del anión quinolínico reordenado para dar lugar al dímero de quinolina integral a la estructura de la criptomisrina. [ 10 ]
Referencias
- ↑ Schnürch, Michael; Spina, Markus; Khan, Ather Farooq; Mihovilovic, Marko D.; Stanetty, Peter (2007). "Reacciones de danza de halógenos: una revisión". Chem. Soc. Rev. 36 ( 7): 1046– 1057. doi : 10.1039/B607701N .
- ↑ Vaitiekunas, A.; Nord, FF (noviembre de 1951). "Tetrabromotiofeno a partir de 2-bromotiofeno mediante acetiluro de sodio en amoníaco líquido" . Nature . 168 (4281): 875–876 . doi : 10.1038/168875a0 . ISSN 0028-0836 .
- ↑ Wotiz, John H.; Huba, Francis (mayo de 1959). "Aminación a baja temperatura de polihaluros aromáticos 1" . The Journal of Organic Chemistry . 24 (5): 595– 598. doi : 10.1021/jo01087a005 . ISSN 0022-3263 .
- ↑ Moyer, Charles E.; Bunnett, JF (junio de 1963). "Isomerización de trihalobencenos catalizada por bases" . Journal of the American Chemical Society . 85 (12): 1891–1893 . doi : 10.1021/ja00895a058 . ISSN 0002-7863 .
- 1 2 Webster, Robert; Teller, Henrik; Kraemer, Thomas (2013-09-02). "The Portable Chemist's Consultant. A Survival Guide for Discovery, Process and Radiolabeling. By Yoshihiro Ishihara, Ana Montero and Phil S. Baran" . Angewandte Chemie International Edition . 52 (36): 9358–9358 . doi : 10.1002/anie.201304760 . ISSN 1433-7851 .
- ↑ Mubarak, Mohammad S.; Peters, Dennis G. (1996-11-15). "Reducción electroquímica de mono- y dihalotiofenos en cátodos de carbono en dimetilformamida. Primer ejemplo de una danza de halógenos inducida electrolíticamente" . The Journal of Organic Chemistry . 61 (23): 8074– 8078. doi : 10.1021/jo9613646 . ISSN 0022-3263 .
- ↑ Iwai, Kento; Nishiwaki, Nagatoshi (2024-06-07). "Desimetrización de 1,8-dibromonaftalenos mediante reacción de danza de halógenos inducida por ácido" . The Journal of Organic Chemistry . 89 (11): 7843– 7847. doi : 10.1021/acs.joc.4c00507 . ISSN 0022-3263 .
- ↑ Rodriguez, Anthony J.; Pokle, Maithili S.; Barnes, Griffin L.; Baran, Phil S. (2025-05-21). "Síntesis total a escala de gramos en 10 pasos de (−)-Bipinnatina J" . Journal of the American Chemical Society . 147 (20): 16781– 16785. doi : 10.1021/jacs.5c04761 . ISSN 0002-7863 .
- ↑ Sammakia, Tarek; Stangeland, Eric L.; Whitcomb, Mark C. (2002-07-01). "Síntesis total de Caerulomycin C mediante la reacción de danza de halógenos" . Organic Letters . 4 (14): 2385– 2388. doi : 10.1021/ol026135m . ISSN 1523-7060 .
- ^ Arzel, Erwan; Rocca, Patricio; Marsais, Francisco; Godard, Alain; Quéguiner, Guy (octubre de 1999). "Primera síntesis total de criptomisrina" . Tetraedro . 55 (41): 12149– 12156. doi : 10.1016/S0040-4020(99)00715-2 .
- Reacciones de reordenamiento