respuesta al choque térmico

La respuesta al choque térmico ( HSR ) es una respuesta celular al estrés que aumenta el número de chaperonas moleculares para combatir los efectos negativos sobre las proteínas causados ​​por factores estresantes como el aumento de la temperatura , el estrés oxidativo y los metales pesados . ^{[ 1 ]} En una célula normal, la proteostasis ( homeostasis proteica ) debe mantenerse porque las proteínas son las principales unidades funcionales de la célula. ^{[ 2 ]} Muchas proteínas adoptan una configuración definida en un proceso conocido como plegamiento de proteínas para realizar sus funciones biológicas. Si estas estructuras se alteran, los procesos críticos podrían verse afectados, lo que provocaría daño o muerte celular. ^{[ 3 ]} La respuesta al choque térmico puede emplearse bajo estrés para inducir la expresión de proteínas de choque térmico (HSP), muchas de las cuales son chaperonas moleculares, que ayudan a prevenir o revertir el plegamiento incorrecto de las proteínas y proporcionan un entorno para un plegamiento adecuado. ^{[ 4 ]}

El plegamiento de proteínas ya es complejo debido al espacio intracelular reducido donde pueden surgir interacciones aberrantes; se vuelve aún más difícil cuando los factores de estrés ambiental pueden desnaturalizar las proteínas y provocar un plegamiento aún más anómalo. ^{[ 5 ]} Si la acción de las chaperonas moleculares no es suficiente para prevenir el plegamiento incorrecto, la proteína puede ser degradada por el proteasoma o la autofagia para eliminar cualquier agregado potencialmente tóxico. ^{[ 6 ]} Las proteínas mal plegadas, si no se controlan, pueden provocar agregación, lo que impide que la proteína adopte su conformación adecuada y, finalmente, conduce a la formación de placas, que se observa en diversas enfermedades. ^{[ 7 ]} Las proteínas de choque térmico inducidas por la HSR pueden ayudar a prevenir la agregación de proteínas asociada con enfermedades neurodegenerativas comunes como la enfermedad de Alzheimer , la enfermedad de Huntington o la enfermedad de Parkinson . ^{[ 8 ]}

Con la introducción de factores de estrés ambiental, la célula debe ser capaz de mantener la proteostasis. La exposición aguda o crónica a estas condiciones dañinas provoca una respuesta citoprotectora para promover la estabilidad del proteoma . ^{[ 9 ]} Las HSP (por ejemplo , HSP70 , HSP90 , HSP60 , etc.) están presentes en condiciones normales, pero bajo estrés térmico, son reguladas positivamente por el factor de transcripción factor de choque térmico 1 ( HSF1 ). ^{[ 10 ] [ 11 ]} Hay cuatro factores de transcripción diferentes encontrados en vertebrados (HSF 1–4) donde el principal regulador de las HSP es HSF1, mientras que σ ³² es el factor de transcripción de choque térmico en E.  coli. ^{[ 12 ] [ 13 ]} Cuando no está unido al ADN , HSF1 está en un estado monomérico donde está inactivo y regulado negativamente por chaperonas. ^{[ 14 ]} Cuando ocurre un estrés, estas chaperonas se liberan debido a la presencia de proteínas desnaturalizadas y varios cambios conformacionales en HSF1 hacen que experimente una localización nuclear donde se vuelve activa a través de la trimerización. ^{[ 15 ] [ 14 ]} El HSF1 recién trimerizado se unirá a los elementos de choque térmico (HSE) ubicados en las regiones promotoras de diferentes HSP para activar la transcripción del ARNm de HSP. El ARNm eventualmente se transcribirá y comprenderá las HSP reguladas al alza que pueden aliviar el estrés en cuestión y restaurar la proteostasis. ^{[ 12 ]} HSF1 también regulará la expresión de HSP a través de modificaciones epigenéticas. El HSR eventualmente se atenuará a medida que HSF1 regresa a su forma monomérica, regulada negativamente a través de la asociación con HSP70 y HSP90 junto con modificaciones postraduccionales adicionales . ^{[ 16 ]} El HSR no solo está involucrado con el aumento de los niveles de transcripción de HSP; Otras facetas incluyen la estabilidad del ARNm inducida por el estrés, que previene errores en el ARNm, y un control mejorado durante la traducción para evitar el plegamiento incorrecto. ^{[ 17 ]}

Las chaperonas moleculares se suelen denominar proteínas que se asocian con otras proteínas y las ayudan a alcanzar una conformación nativa sin estar presentes en el estado final. ^{[ 18 ]} Las chaperonas se unen a su sustrato (es decir, una proteína mal plegada) de manera dependiente de ATP para realizar una función específica. ^{[ 19 ]} Los residuos hidrofóbicos expuestos son un problema importante con respecto a la agregación de proteínas porque pueden interactuar entre sí y formar interacciones hidrofóbicas. ^{[ 20 ]} La función de las chaperonas es prevenir esta agregación uniéndose a los residuos o proporcionando a las proteínas un entorno "seguro" para plegarse correctamente. ^{[ 21 ]} También se cree que las proteínas de choque térmico desempeñan un papel en la presentación de fragmentos de proteínas (o péptidos ) en la superficie celular para ayudar al sistema inmunitario a reconocer las células enfermas. ^{[ 22 ]} Las principales HSP involucradas en la HSR incluyen HSP70, HSP90 y HSP60. ^{[ 5 ]} Las chaperonas incluyen las HSP70 y HSP90, mientras que las HSP60 se consideran chaperoninas. ^{[ 17 ]}

La familia de chaperonas HSP70 es el principal sistema HSP dentro de las células, desempeñando un papel clave en la traducción, la postraducción, la prevención de agregados y el replegamiento de proteínas agregadas. ^{[ 23 ]} Cuando una proteína naciente se está traduciendo, HSP70 puede asociarse con las regiones hidrofóbicas de la proteína para prevenir interacciones defectuosas hasta que la traducción se complete. ^{[ 24 ]} El plegamiento de proteínas postraduccional ocurre en un ciclo donde la proteína se une/libera de la chaperona, lo que permite enterrar grupos hidrofóbicos y ayuda a superar la energía necesaria para plegarse de manera oportuna. ^{[ 25 ]} HSP70 participa en la desagregación de proteínas utilizando el mecanismo mencionado anteriormente; la chaperona se unirá a residuos hidrofóbicos expuestos y desensamblará parcial o totalmente la proteína, lo que permite que HSP70 ayude en el replegamiento adecuado. ^{[ 26 ]} Cuando las proteínas están más allá del punto de replegamiento, las HSP70 pueden ayudar a dirigir estos agregados potencialmente tóxicos para que sean degradados por el proteasoma o a través de la autofagia. ^{[ 27 ]} Las HSP90 son paralelas a las HSP70 con respecto al replegamiento de proteínas y su uso en la eliminación de proteínas. ^{[ 4 ]} Una diferencia entre las dos HSP es la capacidad de las HSP90 para mantener las proteínas en una configuración desplegada pero estable hasta que una señal hace que la proteína se transloque y complete su plegamiento. ^{[ 24 ]}

A veces, HSP70 no puede ayudar eficazmente a una proteína a alcanzar su estructura 3D final; la razón principal es que las barreras termodinámicas para el plegamiento son demasiado altas para que la chaperona las supere. ^{[ 23 ]} Debido a que el espacio intracelular está muy congestionado, a veces las proteínas necesitan un espacio aislado para evitar interacciones aberrantes entre otras proteínas, lo cual es proporcionado por chaperoninas o HSP60. ^{[ 7 ]} Las HSP60 tienen forma de barril y están adaptadas para unirse a los residuos hidrofóbicos de las proteínas. ^{[ 28 ]} Una vez que una tapa se une a la chaperonina, la proteína queda libre dentro del barril para sufrir un colapso hidrofóbico y alcanzar una conformación estable. ^{[ 29 ]} Una vez que se retira la tapa, la proteína puede plegarse correctamente y continuar realizando su función o regresar a una HSP si aún no se ha plegado correctamente. ^{[ 30 ]} Estas chaperonas funcionan para eliminar la agregación y acelerar significativamente el plegamiento de proteínas. ^{[ 20 ]}

El descubrimiento de la respuesta al choque térmico se atribuye al genetista italiano Ferruccio Ritossa , quien observó cambios llamados "puffs" cromosómicos en respuesta a la exposición al calor mientras trabajaba con los cromosomas politénicos de Drosophila . ^{[ 31 ] [ 32 ]} Según su propio relato, el descubrimiento fue el resultado fortuito de una temperatura elevada no intencionada en una incubadora de laboratorio. ^{[ 33 ]} Las observaciones de Ritossa, reportadas en 1962, ^{[ 34 ]} fueron descritas más tarde como "el primer estrés ambiental conocido que actúa directamente sobre la actividad genética" ^{[ 31 ]} pero inicialmente no fueron ampliamente citadas. ^{[ 31 ] [ 35 ]} La importancia de estas observaciones se hizo más clara en la década de 1970, cuando se descubrió una clase distinta de proteínas de choque térmico en el laboratorio de Herschel K. Mitchell , ^{[ 36 ]} y cuando se reportaron respuestas al choque térmico en otros organismos y llegaron a ser reconocidas como universales. ^{[ 31 ] [ 35 ] [ 37 ]}

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