Exostosis múltiples hereditarias

Los osteocondromas múltiples hereditarios ( HMO ), también conocidos como exostosis múltiples hereditarias , son un trastorno caracterizado por el desarrollo de múltiples masas osteocartilaginosas benignas ( exostosis ) en relación con los extremos de los huesos largos de las extremidades inferiores, como los fémures y las tibias, y de las extremidades superiores, como los húmeros y los huesos del antebrazo. También se conocen como osteocondromas . Otros sitios de aparición incluyen huesos planos como el hueso pélvico y la escápula. La distribución y el número de estas exostosis muestran una amplia diversidad entre los individuos afectados. Las exostosis suelen presentarse durante la infancia. La gran mayoría de los individuos afectados se manifiestan clínicamente cuando llegan a la adolescencia. ^{[1] [2]} La incidencia de las exostosis múltiples hereditarias es de alrededor de 1 en 50.000 individuos. ^[3] Los osteocondromas múltiples hereditarios es el término preferido utilizado por la Organización Mundial de la Salud . Un pequeño porcentaje de las personas afectadas corren el riesgo de desarrollar sarcomas como resultado de una transformación maligna . El riesgo de que las personas con osteocondromas múltiples hereditarios presenten sarcomas a lo largo de su vida es de 1 en 20 a 1 en 200. ^[4]

Un bulto notable en relación con una extremidad puede ser el primer síntoma que se presente. Pueden surgir múltiples deformidades, a saber, deformidades del plano coronal alrededor de las rodillas, tobillos, hombros, codos y muñecas. Por ejemplo, se encuentran genu valgum (rodillas juntas), valgo de tobillo, arqueamiento y acortamiento cubital y subluxación de la cabeza radial. La mayoría de las personas afectadas tienen osteocondromas clínicamente manifiestos alrededor de la rodilla. La afectación del antebrazo en la HMO es considerable. ^{[1] [5]} Además, puede ocurrir baja estatura y generalmente es desproporcionada. Tales manifestaciones generalmente resultan de la interrupción del crecimiento fisario, especialmente porque los osteocondromas surgen típicamente en los extremos metafisarios de los huesos largos en estrecha proximidad a la fisis. ^{[1] [5]} Los osteocondromas intraarticulares de la cadera pueden inducir limitación del rango de movimiento, dolor articular y displasia acetabular. ^[2] Asimismo, puede ocurrir dolor articular en otras ubicaciones y compresión neurovascular. Además, la discapacidad funcional en relación con las actividades de la vida diaria puede ser un síntoma de presentación. La deformidad espinal, el dolor o el compromiso neurológico deben despertar la sospecha de afectación de las vértebras. ^[3]

Según los informes de los propios pacientes, una gran mayoría experimenta dolor y aproximadamente la mitad experimenta dolor generalizado. Los individuos que tuvieron complicaciones relacionadas con el HME tenían cinco veces más probabilidades de tener dolor, mientras que aquellos que se sometieron a cirugía tenían 3,8 veces más probabilidades de tener dolor. No se encontraron diferencias entre hombres y mujeres con respecto al dolor, la cirugía o las complicaciones relacionadas con el HME. ^[6]

Algunos padres de niños con HME han observado problemas sociales similares al autismo en sus hijos. Para explorar esas observaciones más profundamente, un estudio de 2012 realizado por el Instituto de Investigación Médica Sanford-Burnham utilizó un modelo de ratón de HME para observar la función cognitiva. Los hallazgos indicaron que los ratones mutantes presentaban tres características autistas: deterioro social, deterioro en la vocalización ultrasónica y comportamiento repetitivo. ^[7]

La MHE se origina de una incapacidad para biosintetizar heparán sulfato , un proteoglicano. Como señalan Cueller et al.: "Las glicosiltransferasas codificantes involucradas en la biosíntesis de cadenas de heparán sulfato (HS) expresadas de forma ubicua están asociadas con la MHE ". ^{[8] [9]}

La HME es un trastorno hereditario autosómico dominante . Esto significa que un paciente con HME tiene un 50 % de probabilidades de transmitir este trastorno a sus hijos. La mayoría de las personas con HME tienen un progenitor que también padece la enfermedad; sin embargo, aproximadamente entre el 10 % y el 20 % de las personas con HME padecen la enfermedad como resultado de una mutación espontánea y, por lo tanto, son la primera persona de su familia en verse afectada. ^{[ cita requerida ]}

Hasta ahora, la HME se ha relacionado con mutaciones en tres genes:

• EXT1 que se asigna al cromosoma 8q24.1 ^[10]
• EXT2 que se asigna a 11p13 ^[11]
• EXT3, que corresponde al brazo corto del cromosoma 19 (aunque su ubicación exacta aún debe determinarse con precisión) ^[12]

Las mutaciones en estos genes suelen dar lugar a la síntesis de una proteína EXT truncada que no funciona normalmente. Se sabe que las proteínas EXT son enzimas importantes en la síntesis de proteoglicanos de heparán sulfato ; sin embargo, no está claro el mecanismo exacto por el cual se altera la síntesis de heparán sulfato que podría dar lugar al crecimiento óseo anormal asociado con HME. Se cree que la proliferación y diferenciación normales de los condrocitos pueden verse afectadas, lo que lleva a un crecimiento óseo anormal. ^{[13] [14]} Dado que los genes HME están implicados en la síntesis de un glicano ( heparán sulfato ), la HME puede considerarse un trastorno congénito de la glicosilación según la nueva nomenclatura CDG sugerida en 2009. ^[15]

Para las personas con HME que están considerando formar una familia, existen pruebas genéticas preimplantacionales y diagnóstico prenatal para determinar si su hijo por nacer ha heredado la enfermedad. La HME tiene una penetrancia del 96%, lo que significa que si el gen afectado se transmite de hecho a un niño, el niño tendrá un 96% de manifestar realmente la enfermedad y un 4% de posibilidades de tener la enfermedad pero nunca manifestarla. La cifra de penetrancia del 96% proviene de un solo estudio. ^[16] Otros estudios han observado penetrancia tanto incompleta como variable pero sin calcular el % de penetrancia, por ejemplo ^[17] En ambos estudios mencionados anteriormente, los individuos asintomáticos portadores del gen defectuoso eran predominantemente mujeres, lo que lleva a especular que es más probable que la penetrancia incompleta se presente en mujeres. De hecho, otros trabajos han demostrado que los niños/hombres tienden a tener una enfermedad más grave que las mujeres, así como que el número de exostosis en los miembros afectados de la misma familia puede variar mucho. ^[18] También es posible que las mujeres se vean gravemente afectadas. La gravedad de los síntomas varía entre individuos, incluso dentro de la misma familia. ^{[ cita requerida ]}

Es más probable que los síntomas sean graves si la mutación está en el gen ext1 en lugar de ext2 o ext3 ; ext1 también es el gen más comúnmente afectado en pacientes con este trastorno. ^[18]

Se caracteriza por el crecimiento de tumores óseos benignos cubiertos de cartílago alrededor de áreas de crecimiento óseo activo, en particular la metáfisis de los huesos largos. Por lo general, se encuentran cinco o seis exostosis en las extremidades superiores e inferiores. La imagen muestra el crecimiento de la rodilla en un adulto después de un reemplazo de rodilla.

Las ubicaciones más comunes son: ^[19]

• Fémur distal (70%)
• Tibia proximal (70%)
• Húmero (50%)
• Peroné proximal (30%)

La HME puede provocar el acortamiento y arqueamiento de los huesos; las personas afectadas suelen tener una estatura baja. Según su ubicación, las exostosis pueden causar problemas que incluyen: dolor o entumecimiento por compresión nerviosa, compromiso vascular, desigualdad en la longitud de las extremidades, irritación de tendones y músculos, deformidad de Madelung ^[20], así como un rango de movimiento limitado en las articulaciones que invaden. Una persona con HME tiene un mayor riesgo de desarrollar una forma rara de cáncer de huesos llamada condrosarcoma en la edad adulta. ^[20] Pueden surgir problemas en etapas posteriores de la vida y estos pueden incluir huesos débiles y daño a los nervios. ^{[21] [22] [23]} La tasa de transformación informada varía desde un mínimo de 0,57 % ^[16] hasta un máximo de 8,3 % de las personas con HME. ^[24] Algunos autores han descrito una asociación entre HME y la presencia de pseudoaneurismas poplíteos. ^[25]

El diagnóstico de la HMO se basa en el establecimiento de una correlación precisa entre las características clínicas mencionadas anteriormente y las características radiográficas características. Los antecedentes familiares pueden proporcionar una pista importante para el diagnóstico. Esto se complementa con pruebas de los dos genes en los que se sabe que las variantes patógenas causan HMO, a saber, EXT1 y EXT2. Una combinación de análisis de secuencia y análisis de deleción de todas las regiones codificantes de EXT1 y EXT2 detecta variantes patógenas en el 70-95% de los individuos afectados. ^{[3] [5]} El sello distintivo del diagnóstico radiográfico es la presencia de osteocondromas en los extremos metafisarios de los huesos largos en los que la corteza y la médula del osteocondroma representan una extensión continua del hueso huésped. Esto es fácilmente demostrable en radiografías de las rodillas. ^{[3] [1]}

Las indicaciones para la intervención quirúrgica en individuos con HMO siguen sin estar claras y varían mucho en la literatura médica. En general, el tratamiento quirúrgico de la HMO incluye uno o más de los siguientes procedimientos: escisión del osteocondroma, alargamiento óseo gradual o agudo como el alargamiento del cúbito, osteotomías correctivas, hemiepifisiodesis temporal para corregir deformidades articulares angulares como la hemiepifisiodesis del radio distal y la hemiepifisiodesis tibial distal medial. ^{[1] [3]} Sin embargo, hay poca evidencia que respalde la práctica ortopédica pediátrica actual en osteocondromas múltiples hereditarios. Las revisiones sistemáticas recientes no encontraron evidencia suficiente para demostrar que el tratamiento quirúrgico actual de la HMO mejora considerablemente la función o para demostrar que afecta la calidad de vida de los niños afectados. ^{[1] [2]} Para aumentar la cantidad de evidencia en la literatura médica, se han propuesto ciertas recomendaciones. La construcción de estudios prospectivos bien diseñados que puedan proporcionar una relación más clara entre los procedimientos quirúrgicos, las características del paciente y los resultados tiene una gran demanda. De lo contrario, seguir los diseños de estudio actuales seguirá planteando más preguntas que respuestas. ^{[1] [2]} La artroplastia total de cadera se ha utilizado para corregir la HMO grave y dolorosa de la articulación de la cadera. La artroplastia total de cadera en personas con HMO es un desafío debido a la distorsión de la anatomía y las cirugías repetidas que se realizan para abordar las quejas relacionadas con la exostosis. ^[26]

Se estima que la HME se presenta en 1 de cada 50.000 personas. ^{[19] [23]}

• 
  Osteocondromas múltiples que producen deformidad del antebrazo (acortamiento del radio con arqueamiento secundario del cúbito ).
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  osteocondromas múltiples en la pelvis
• 
  osteocondromas múltiples alrededor de la rodilla
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  TC de osteocondroma en MO
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  Esqueleto de una mujer de 92 años, 20 años después de un reemplazo de cadera

• GeneReviews: Exostosis múltiples hereditarias