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Transcripción original

El pre-ARNm es la primera forma de ARN que se crea mediante la transcripción en la síntesis de proteínas. El pre-ARNm carece de las estructuras que requiere el ARN mensajero (AR...

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El pre-ARNm es la primera forma de ARN que se crea mediante la transcripción en la síntesis de proteínas. El pre-ARNm carece de las estructuras que requiere el ARN mensajero (ARNm). Primero, se deben eliminar todos los intrones del ARN transcrito mediante un proceso conocido como empalme. Antes de que el ARN esté listo para su exportación, se le añade una cola de poli(A) en el extremo 3' y una caperuza 5' en el extremo 5'.
Micrografía de la transcripción genética del ARN ribosómico que ilustra el crecimiento de los transcritos primarios.

Un transcrito primario es el producto de ácido ribonucleico ( ARN ) monocatenario sintetizado por transcripción del ADN y procesado para generar diversos productos de ARN maduros, como ARNm , ARNt y ARNr . Los transcritos primarios designados como ARNm se modifican para su posterior traducción . Por ejemplo, un ARNm precursor (pre-ARNm) es un tipo de transcrito primario que se convierte en ARN mensajero (ARNm) tras su procesamiento .

El pre-ARNm se sintetiza a partir de una plantilla de ADN en el núcleo celular mediante transcripción . El pre-ARNm constituye la mayor parte del ARN nuclear heterogéneo (ARNhn). Una vez que el pre-ARNm se ha procesado por completo , se denomina " ARN mensajero maduro " o simplemente " ARN mensajero ". El término ARNhn se usa a menudo como sinónimo de pre-ARNm, aunque, en sentido estricto, el ARNhn puede incluir transcripciones de ARN nuclear que no terminan como ARNm citoplasmático.

Existen varios pasos que contribuyen a la producción de transcritos primarios. Todos estos pasos implican una serie de interacciones para iniciar y completar la transcripción del ADN en el núcleo de los eucariotas . Ciertos factores desempeñan un papel fundamental en la activación e inhibición de la transcripción, regulando así la producción de transcritos primarios. La transcripción produce transcritos primarios que posteriormente se modifican mediante diversos procesos, como la adición de la caperuza 5' , la poliadenilación 3' y el empalme alternativo . En particular, el empalme alternativo contribuye directamente a la diversidad de ARNm presente en las células. Las modificaciones de los transcritos primarios se han estudiado en profundidad en investigaciones que buscan comprender mejor su función y significado. Los estudios experimentales basados ​​en los cambios moleculares de los transcritos primarios y los procesos previos y posteriores a la transcripción han permitido una mayor comprensión de las enfermedades relacionadas con estos transcritos.

Producción

Los pasos que contribuyen a la producción de transcripciones primarias implican una serie de interacciones moleculares que inician la transcripción del ADN dentro del núcleo celular. Según las necesidades de una célula determinada, ciertas secuencias de ADN se transcriben para producir una variedad de productos de ARN que se traducen en proteínas funcionales para uso celular. Para iniciar el proceso de transcripción en el núcleo celular, las dobles hélices de ADN se desenrollan y los enlaces de hidrógeno que conectan los ácidos nucleicos compatibles del ADN se rompen para producir dos cadenas simples de ADN no conectadas. [ 1 ] Una de las cadenas del molde de ADN se utiliza para la transcripción del ARNm, transcrito primario de cadena simple. Esta cadena de ADN se une a una ARN polimerasa en la región promotora del ADN. [ 2 ]

Transcripción del ADN por la ARN polimerasa para producir el transcrito primario.

En eucariotas, se producen tres tipos de ARN (ARNr , ARNt y ARNm) a partir de la actividad de tres ARN polimerasas distintas, mientras que en procariotas solo existe una ARN polimerasa para crear todos los tipos de moléculas de ARN. [ 3 ] La ARN polimerasa II de eucariotas transcribe el transcrito primario, un transcrito destinado a ser procesado en ARNm, a partir de la plantilla de ADN antisentido en dirección 5' a 3', y este transcrito primario recién sintetizado es complementario a la cadena antisentido del ADN. [ 1 ] La ARN polimerasa II construye el transcrito primario utilizando un conjunto de cuatro residuos específicos de ribonucleósido monofosfato ( monofosfato de adenosina (AMP), monofosfato de citidina (CMP), monofosfato de guanosina (GMP) y monofosfato de uridina (UMP)) que se añaden continuamente al grupo hidroxilo 3' en el extremo 3' del ARNm en crecimiento. [ 1 ]

Los estudios de los transcritos primarios producidos por la ARN polimerasa II revelan que un transcrito primario promedio tiene una longitud de 7000 nucleótidos , aunque algunos alcanzan hasta 20 000 nucleótidos. [ 2 ] La inclusión de secuencias de exones e intrones dentro de los transcritos primarios explica la diferencia de tamaño entre los transcritos primarios más grandes y el ARNm maduro más pequeño, listo para la traducción a proteína.

Regulación

Diversos factores contribuyen a la activación e inhibición de la transcripción y, por lo tanto, regulan la producción de transcritos primarios a partir de una plantilla de ADN determinada.

La activación de la actividad de la ARN polimerasa para producir transcritos primarios suele estar controlada por secuencias de ADN llamadas potenciadores . Los factores de transcripción , proteínas que se unen a elementos del ADN para activar o reprimir la transcripción, se unen a los potenciadores y reclutan enzimas que alteran los componentes del nucleosoma , lo que hace que el ADN sea más o menos accesible a la ARN polimerasa. Las combinaciones únicas de factores de transcripción activadores o inhibidores que se unen a las regiones de ADN potenciadoras determinan si el gen con el que interactúa el potenciador se activa o no para la transcripción. [ 4 ] La activación de la transcripción depende de si el complejo de elongación de la transcripción, que a su vez consta de diversos factores de transcripción, puede inducir la disociación de la ARN polimerasa del complejo Mediador que conecta una región potenciadora con el promotor. [ 4 ]

Función de los factores de transcripción y los potenciadores en la regulación de la expresión génica.

La inhibición de la actividad de la ARN polimerasa también puede ser regulada por secuencias de ADN llamadas silenciadores . Al igual que los potenciadores, los silenciadores pueden ubicarse en regiones más alejadas o más alejadas de los genes que regulan. Estas secuencias de ADN se unen a factores que contribuyen a la desestabilización del complejo de iniciación necesario para activar la ARN polimerasa y, por lo tanto, inhiben la transcripción. [ 5 ]

La modificación de histonas por factores de transcripción es otro factor regulador clave para la transcripción por la ARN polimerasa. En general, los factores que conducen a la acetilación de histonas activan la transcripción, mientras que los factores que conducen a la desacetilación de histonas la inhiben. [ 6 ] La acetilación de histonas induce repulsión entre componentes negativos dentro de los nucleosomas, lo que permite el acceso de la ARN polimerasa. La desacetilación de histonas estabiliza los nucleosomas fuertemente enrollados, inhibiendo el acceso de la ARN polimerasa. Además de los patrones de acetilación de histonas, los patrones de metilación en las regiones promotoras del ADN pueden regular el acceso de la ARN polimerasa a una plantilla determinada. La ARN polimerasa a menudo es incapaz de sintetizar un transcrito primario si la región promotora del gen diana contiene citosinas metiladas específicas: residuos que dificultan la unión de factores activadores de la transcripción y reclutan otras enzimas para estabilizar una estructura de nucleosoma fuertemente unida, excluyendo el acceso de la ARN polimerasa e impidiendo la producción de transcritos primarios. [ 4 ]

Bucles R

Los bucles R se forman durante la transcripción. Un bucle R es una estructura de ácido nucleico de tres hebras que contiene una región híbrida de ADN-ARN y una molécula de ADN monocatenario no molde asociada. Las regiones de ADN que se transcriben activamente suelen formar bucles R que son vulnerables al daño del ADN . Los intrones reducen la formación de bucles R y el daño del ADN en los genes de levadura altamente expresados. [ 7 ]

Estrés de transcripción

En cada célula se producen daños en el ADN a diario, llegando a decenas o cientos de miles, y estos daños pueden impedir la transcripción primaria. [ 8 ] El propio proceso de expresión génica es una fuente de daños endógenos en el ADN, debido a la susceptibilidad del ADN monocatenario a sufrir daños. [ 8 ] Otras fuentes de daño en el ADN son los conflictos entre la maquinaria de transcripción primaria y la maquinaria de replicación del ADN , así como la actividad de ciertas enzimas como las topoisomerasas y las enzimas de reparación por escisión de bases . Aunque estos procesos están estrictamente regulados y suelen ser precisos, ocasionalmente pueden cometer errores y dejar roturas en el ADN que provocan reordenamientos cromosómicos o la muerte celular . [ 8 ]

Procesamiento del ARN

La transcripción, una fase altamente regulada de la expresión génica, produce transcritos primarios. Sin embargo, la transcripción es solo el primer paso, al que siguen numerosas modificaciones que dan lugar a formas funcionales de ARN. [ 9 ] En otras palabras, los transcritos primarios recién sintetizados se modifican de diversas maneras para convertirse en sus formas maduras y funcionales, produciendo así diferentes proteínas y ARN, como el ARNm, el ARNt y el ARNr.

Tratamiento

El proceso básico de modificación del transcrito primario es similar para el ARNt y el ARNr tanto en células eucariotas como procariotas. Por otro lado, el procesamiento del transcrito primario varía en los ARNm de células procariotas y eucariotas. [ 9 ] Por ejemplo, algunos ARNm bacterianos procariotas sirven como plantillas para la síntesis de proteínas al mismo tiempo que se producen mediante transcripción. Alternativamente, el pre-ARNm de las células eucariotas sufre una amplia gama de modificaciones antes de su transporte del núcleo al citoplasma, donde se traducen sus formas maduras. [ 9 ] Estas modificaciones son responsables de los diferentes tipos de mensajes codificados que conducen a la traducción de varios tipos de productos. Además, el procesamiento del transcrito primario proporciona un control para la expresión génica, así como un mecanismo regulador para las tasas de degradación de los ARNm. El procesamiento del pre-ARNm en células eucariotas incluye la adición de la caperuza 5' , la poliadenilación 3' y el empalme alternativo .

tapa de 5'

Poco después de que se inicia la transcripción en eucariotas, el extremo 5' de un pre-ARNm se modifica mediante la adición de una caperuza de 7-metilguanosina , también conocida como caperuza 5'. [ 9 ] La modificación de la caperuza 5' se inicia con la adición de un GTP al nucleótido terminal 5' del pre-ARNm en orientación inversa, seguida de la adición de grupos metilo al residuo de guanina. [ 9 ] La caperuza 5' es esencial para la producción de ARNm funcionales, ya que es responsable de alinear el ARNm con el ribosoma durante la traducción. [ 9 ]

Poliadenilación

En eucariotas, la poliadenilación modifica aún más los pre-ARNm, durante lo cual se añade una estructura denominada cola de poli-A . [ 9 ] Las señales de poliadenilación, que incluyen varios elementos de la secuencia de ARN, son detectadas por un grupo de proteínas que indican la adición de la cola de poli-A (de aproximadamente 200 nucleótidos de longitud). La reacción de poliadenilación proporciona una señal para el final de la transcripción y esta reacción termina aproximadamente unos cientos de nucleótidos corriente abajo de la ubicación de la cola de poli-A. [ 9 ]

Empalme alternativo

Los pre-ARNm eucariotas tienen sus intrones eliminados por espliceosomas formados por pequeñas ribonucleoproteínas nucleares . [ 10 ] [ 11 ]

En las células eucariotas complejas, un transcrito primario puede generar grandes cantidades de ARNm maduros gracias al empalme alternativo. Este proceso está regulado de manera que cada ARNm maduro puede codificar múltiples proteínas.

Empalme alternativo del transcrito primario

El efecto del empalme alternativo en la expresión génica se puede observar en eucariotas complejos que tienen un número fijo de genes en su genoma pero producen un número mucho mayor de productos génicos diferentes. [ 9 ] La mayoría de los transcritos de pre-ARNm eucariotas contienen múltiples intrones y exones. Las diversas combinaciones posibles de sitios de empalme 5' y 3' en un pre-ARNm pueden conducir a diferentes escisiones y combinaciones de exones mientras que los intrones se eliminan del ARNm maduro. Por lo tanto, se generan varios tipos de ARNm maduros. [ 9 ] El empalme alternativo tiene lugar en un gran complejo proteico llamado espliceosoma . El empalme alternativo es crucial para la regulación específica de tejidos y del desarrollo en la expresión génica. [ 9 ] El empalme alternativo puede verse afectado por varios factores, incluidas mutaciones como la translocación cromosómica .

En los procariotas, el empalme se realiza mediante escisión autocatalítica o endolítica. Las escisiones autocatalíticas, en las que no intervienen proteínas, suelen reservarse para las secciones que codifican el ARNr, mientras que la escisión endolítica corresponde a los precursores del ARNt.

Investigación

5- La exposición a fluorouracilo (FUra) en células KB resistentes al metotrexato provocó una reducción de dos veces en los niveles totales de ARNm de la dihidrofolato reductasa (DHFR), mientras que el nivel de pre-ARNm de DHFR con ciertos intrones permaneció inalterado. La vida media del ARNm o pre-ARNm de DHFR no cambió significativamente, pero la tasa de transición del ARN de DHFR del núcleo al citoplasma disminuyó, lo que sugiere que el FUra puede influir en el procesamiento del ARNm y/o en la estabilidad nuclear del ARNm de DHFR. [ 12 ]

En Drosophila y Aedes , el tamaño del hnRNA (pre-ARNm) fue mayor en Aedes debido a su genoma más grande, a pesar de que ambas especies producen ARNm maduro de tamaño y complejidad de secuencia similares. Esto indica que el tamaño del hnRNA aumenta con el tamaño del genoma. [ 13 ]

En células HeLa , se observó la formación de grupos de espliceosomas en el pre-ARNm dentro de manchas nucleares , siendo esta formación dependiente de la temperatura e influenciada por secuencias de ARN específicas. La localización del pre-ARNm y la carga de factores de empalme en las manchas nucleares fueron cruciales para la formación de grupos de espliceosomas, lo que dio como resultado un patrón moteado. [ 14 ]

El reclutamiento de pre-ARNm a las manchas nucleares aumentó significativamente la eficiencia del empalme y los niveles de proteína, lo que indica que la proximidad a las manchas mejora la eficiencia del empalme. [ 15 ]

La investigación también ha llevado a un mayor conocimiento sobre ciertas enfermedades relacionadas con cambios dentro de los transcritos primarios. Un estudio involucró receptores de estrógeno y empalme diferencial. El artículo titulado, "Empalme alternativo del transcrito primario alfa del receptor de estrógeno humano: mecanismos de salto de exones" por Paola Ferro, Alessandra Forlani, Marco Muselli y Ulrich Pfeffer del laboratorio de Oncología Molecular en el Instituto Nacional de Investigación del Cáncer en Génova, Italia, explica que 1785 nucleótidos de la región en el ADN que codifica para el receptor de estrógeno alfa (ER-alfa) están distribuidos en una región que contiene más de 300,000 nucleótidos en el transcrito primario. El empalme de este pre-ARNm frecuentemente conduce a variantes o diferentes tipos de ARNm que carecen de uno o más exones o regiones necesarias para codificar proteínas. Estas variantes se han asociado con la progresión del cáncer de mama . [ 16 ] En el ciclo de vida de los retrovirus , el ADN proviral se incorpora en la transcripción del ADN de la célula que está siendo infectada. Dado que los retrovirus necesitan transformar su pre-ARNm en ADN para que este pueda integrarse en el ADN del huésped afectado, la formación de dicha plantilla de ADN es un paso vital para su replicación. El tipo celular, la diferenciación o el estado alterado de la célula, así como su estado fisiológico, provocan un cambio significativo en la disponibilidad y actividad de ciertos factores necesarios para la transcripción. Estas variables generan una amplia gama de expresión génica viral. Por ejemplo, las células de cultivo tisular que producen activamente viriones infecciosos de virus de la leucemia aviar o murina (ASLV o MLV) contienen niveles tan elevados de ARN viral que entre el 5 % y el 10 % del ARNm de una célula puede ser de origen viral. Esto demuestra que los transcritos primarios producidos por estos retrovirus no siempre siguen la vía normal de producción de proteínas y se convierten de nuevo en ADN para multiplicarse y expandirse. [ 17 ]

Véase también

Referencias

  1. 1 2 3 Strachan T, Read AP (enero de 2004). Genética molecular humana 3. Garland Science. págs. 16–17 . ISBN  978-0-8153-4184-0.
  2. 1 2 Alberts B (1994). "Síntesis y procesamiento del ARN" . Biología molecular de la célula (3.ª ed.). Nueva York: Garland Science – vía NCBI. {{cite book}}: CS1 mantenimiento: ubicación del editor ( enlace )
  3. ↑ Griffiths AJ (2000). "Introducción al análisis genético" . NCBI . Nueva York: WH Freeman. Archivado del original el 8 de enero de 2020.
  4. 1 2 3 Gilbert SF (15 de julio de 2013). Biología del desarrollo . Sinauer Associates, Incorporated. págs. 38–39 , 50. ISBN  978-1-60535-173-5.
  5. ↑ Brown TA (2002). "Ensamblaje del complejo de iniciación de la transcripción" . Genomas (2.ª ed.). Oxford: Wiley-Liss. 
  6. ↑ Lodish H (2008). Biología celular molecular . WH Freeman. págs. 303–306 . ISBN  978-0-7167-7601-7.
  7. ↑ Bonnet A, Grosso AR, Elkaoutari A, Coleno E, Presle A, Sridhara SC, et al. (agosto de 2017). "Los intrones protegen los genomas eucariotas de la inestabilidad genética asociada a la transcripción" . Molecular Cell . 67 (4): 608–621.e6. doi : 10.1016/j.molcel.2017.07.002 . PMID 28757210 .  
  8. 1 2 3 Milano L, Gautam A, Caldecott KW (enero de 2024). "Daño en el ADN y estrés de transcripción" . Mol Cell . 84 (1): 70– 79. doi : 10.1016/j.molcel.2023.11.014 . PMID 38103560 .  Este artículo incorpora texto disponible bajo la licencia CC BY 4.0 .
  9. 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 Cooper GM (2000). "Procesamiento y recambio del ARN" . La célula: un enfoque molecular (2.ª ed.). Sunderland (MA): Sinauer Associates; 2000. 
  10. ↑ Weaver RF (2005). Biología molecular . Nueva York, NY: McGraw-Hill. págs. 432–448 . ISBN  0-07-284611-9.
  11. ↑ Wahl MC, Will CL, Lührmann R (febrero de 2009). "El espliceosoma: principios de diseño de una máquina RNP dinámica". Cell . 136 ( 4): 701–18 . doi : 10.1016/j.cell.2009.02.009 . hdl : 11858/00-001M-0000-000F-9EAB-8 . PMID 19239890. S2CID 21330280 .  
  12. ↑ Will CL, Dolnick BJ (diciembre de 1989). "El 5-fluorouracilo inhibe el procesamiento del ARNm precursor de la dihidrofolato reductasa y/o la estabilidad del ARNm nuclear en células KB resistentes al metotrexato" . The Journal of Biological Chemistry . 264 (35): 21413–21 . doi : 10.1016/S0021-9258(19)30096-1 . PMID 2592384 . 
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  15. ↑ Bhat P, Chow A, Emert B, Ettlin O, Quinodoz SA, Strehle M, et al. (mayo de 2024). " La organización del genoma alrededor de las manchas nucleares impulsa la eficiencia del empalme del ARNm" . Nature . 629 (8014): 1165–1173 . Bibcode : 2024Natur.629.1165B . doi : 10.1038/s41586-024-07429-6 . PMC 11164319. PMID 38720076 .   
  16. ↑ Ferro P, Forlani A, Muselli M, Pfeffer U (septiembre de 2003). "Empalme alternativo del transcrito primario alfa del receptor de estrógeno humano: mecanismos de omisión de exones". International Journal of Molecular Medicine . 12 (3): 355– 63. PMID 12883652 . 
  17. ↑ Coffin JM, Hughes SH, Varmus HE, eds. (1997). "Transcripción" . Retrovirus . Cold Spring Harbor (NY): Cold Spring Harbor Laboratory Press.
  • Artículo sobre el ARN en Scienceden.com
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