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Secuencia conservada

Alineamiento de secuencias múltiples de cinco proteínas histona H1 de mamíferos. Las secuencias corresponden a los aminoácidos de los residuos 120-180 de las proteínas. Los resi...

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Alineamiento de secuencias múltiples de cinco proteínas histona H1 de mamíferos. Las secuencias corresponden a los aminoácidos de los residuos 120-180 de las proteínas. Los residuos conservados en todas las secuencias se resaltan en gris. Debajo de cada sitio (es decir, posición) del alineamiento de secuencias de proteínas hay una clave que indica los sitios conservados (*), los sitios con sustituciones conservativas (:), los sitios con sustituciones semiconservativas (.) y los sitios con sustituciones no conservativas ( ). [ 1 ]

En biología evolutiva , las secuencias conservadas son secuencias idénticas o similares en ácidos nucleicos ( ADN y ARN ) o proteínas entre especies ( secuencias ortólogas ), dentro de un genoma ( secuencias parálogas ) o entre taxones donantes y receptores ( secuencias xenólogas ). La conservación indica que una secuencia se ha mantenido mediante selección natural .

Una secuencia altamente conservada es aquella que se ha mantenido relativamente inalterada a lo largo de gran parte del árbol filogenético y, por lo tanto, a lo largo de extensos periodos geológicos . Ejemplos de secuencias altamente conservadas incluyen los componentes de ARN de los ribosomas presentes en todos los dominios de la vida, las secuencias homeobox ampliamente distribuidas entre los eucariotas y el ARNm transmembrana en las bacterias . El estudio de la conservación de secuencias se solapa con los campos de la genómica , la proteómica , la biología evolutiva , la filogenética , la bioinformática y las matemáticas .

Historia

El descubrimiento del papel del ADN en la herencia y las observaciones de Frederick Sanger sobre la variación entre las insulinas animales en 1949, [ 2 ] impulsaron a los primeros biólogos moleculares a estudiar la taxonomía desde una perspectiva molecular. [ 3 ] [ 4 ] Los estudios de la década de 1960 utilizaron técnicas de hibridación de ADN y reactividad cruzada de proteínas para medir la similitud entre proteínas ortólogas conocidas , como la hemoglobina [ 5 ] y el citocromo c . [ 6 ] En 1965, Émile Zuckerkandl y Linus Pauling introdujeron el concepto del reloj molecular , [ 7 ] proponiendo que las tasas constantes de reemplazo de aminoácidos podrían usarse para estimar el tiempo desde que dos organismos divergieron . Si bien las filogenias iniciales coincidían estrechamente con el registro fósil , las observaciones de que algunos genes parecían evolucionar a diferentes tasas llevaron al desarrollo de teorías de la evolución molecular . [ 3 ] [ 4 ] La comparación de secuencias de ferredoxina realizada por Margaret Dayhoff en 1966 demostró que la selección natural actuaría para conservar y optimizar las secuencias de proteínas esenciales para la vida. [ 8 ]

Mecanismos

A lo largo de muchas generaciones, las secuencias de ácidos nucleicos en el genoma de un linaje evolutivo pueden cambiar gradualmente con el tiempo debido a mutaciones y deleciones aleatorias . [ 9 ] [ 10 ] Las secuencias también pueden recombinarse o eliminarse debido a reordenamientos cromosómicos . Las secuencias conservadas son secuencias que persisten en el genoma a pesar de estas fuerzas y tienen tasas de mutación más lentas que la tasa de mutación de fondo. [ 11 ]

La conservación puede ocurrir en secuencias de ácidos nucleicos codificantes y no codificantes . Se cree que las secuencias de ADN altamente conservadas tienen valor funcional, aunque el papel de muchas secuencias de ADN no codificantes altamente conservadas no se comprende bien. [ 12 ] [ 13 ] El grado de conservación de una secuencia puede verse afectado por diversas presiones selectivas , su robustez frente a mutaciones, el tamaño de la población y la deriva genética . Muchas secuencias funcionales también son modulares , conteniendo regiones que pueden estar sujetas a presiones selectivas independientes , como los dominios proteicos . [ 14 ]

Secuencia codificante

En las secuencias codificantes, la secuencia de ácidos nucleicos y aminoácidos puede conservarse en diferentes grados, ya que la degeneración del código genético implica que las mutaciones sinónimas en una secuencia codificante no afectan la secuencia de aminoácidos de su producto proteico. [ 15 ]

Las secuencias de aminoácidos pueden conservarse para mantener la estructura o función de una proteína o dominio. Las proteínas conservadas experimentan menos sustituciones de aminoácidos o tienen mayor probabilidad de sustituirlos por aminoácidos con propiedades bioquímicas similares . [ 16 ] Dentro de una secuencia, los aminoácidos que son importantes para el plegamiento , la estabilidad estructural o que forman un sitio de unión pueden estar más conservados. [ 17 ] [ 18 ]

La secuencia de ácido nucleico de un gen codificante de proteínas también puede conservarse mediante otras presiones selectivas. El sesgo en el uso de codones en algunos organismos puede restringir los tipos de mutaciones sinónimas en una secuencia. Las secuencias de ácido nucleico que causan estructura secundaria en el ARNm de un gen codificante pueden ser objeto de selección negativa, ya que algunas estructuras pueden afectar negativamente la traducción, o bien conservarse cuando el ARNm también actúa como un ARN no codificante funcional. [ 19 ] [ 20 ]

Sin codificación

Las secuencias no codificantes importantes para la regulación génica , como los sitios de unión o reconocimiento de ribosomas y factores de transcripción , pueden conservarse dentro de un genoma. Por ejemplo, el promotor de un gen u operón conservado también puede conservarse. Al igual que con las proteínas, los ácidos nucleicos importantes para la estructura y función del ARN no codificante (ARNnc) también pueden conservarse. Sin embargo, la conservación de secuencias en los ARNnc suele ser baja en comparación con las secuencias codificantes de proteínas, y en su lugar, a menudo se conservan los pares de bases que contribuyen a la estructura o función. [ 21 ] [ 22 ]

Identificación

Las secuencias conservadas se identifican típicamente mediante enfoques bioinformáticos basados ​​en la alineación de secuencias . Los avances en la secuenciación de ADN de alto rendimiento y la espectrometría de masas de proteínas han aumentado sustancialmente la disponibilidad de secuencias de proteínas y genomas completos para su comparación desde principios de la década de 2000. [ 23 ] [ 24 ]

Las secuencias conservadas pueden identificarse mediante búsqueda de homología , utilizando herramientas como BLAST , HMMER , OrthologR [ 25 ] e Infernal [ 26 ] . Las herramientas de búsqueda de homología pueden tomar como entrada una secuencia individual de ácido nucleico o proteína, o utilizar modelos estadísticos generados a partir de alineamientos de secuencias múltiples de secuencias relacionadas conocidas. Los modelos estadísticos como los HMM de perfil y los modelos de covarianza de ARN que también incorporan información estructural [ 27 ] pueden ser útiles al buscar secuencias más distantemente relacionadas. Las secuencias de entrada se alinean luego contra una base de datos de secuencias de individuos relacionados u otras especies. Los alineamientos resultantes se puntúan en función del número de aminoácidos o bases coincidentes y el número de huecos o deleciones generados por el alineamiento. Las sustituciones conservadoras aceptables pueden identificarse utilizando matrices de sustitución como PAM y BLOSUM . Se asume que los alineamientos con puntuaciones altas provienen de secuencias homólogas. La conservación de una secuencia puede inferirse mediante la detección de homólogos altamente similares en un amplio rango filogenético. [ 28 ]

Alineamiento de secuencias múltiples

Logotipo de secuencia para el motivo de unión a LexA de bacterias grampositivas . Dado que la adenosina en la posición 5 está altamente conservada, aparece más grande que otros caracteres. [ 29 ]

Los alineamientos de secuencias múltiples se pueden utilizar para visualizar secuencias conservadas. El formato CLUSTAL incluye una clave de texto plano para anotar las columnas conservadas del alineamiento, indicando secuencias conservadas (*), mutaciones conservativas (:), mutaciones semiconservativas (.) y mutaciones no conservativas ( ) [ 30 ]. Los logotipos de secuencia también pueden mostrar secuencias conservadas al representar las proporciones de caracteres en cada punto del alineamiento mediante la altura. [ 29 ].

Alineación del genoma

Esta imagen del navegador ECR [ 31 ] muestra el resultado de alinear diferentes genomas de vertebrados con el genoma humano en el gen OTX2 conservado. Arriba: Anotaciones genéticas de exones e intrones del gen OTX2. Para cada genoma, se representa la similitud de secuencia (%) en comparación con el genoma humano. Las pistas muestran los genomas del pez cebra , perro , pollo , rana de uñas occidental , zarigüeya , ratón , macaco rhesus y chimpancé . Los picos muestran regiones de alta similitud de secuencia en todos los genomas, lo que demuestra que esta secuencia está altamente conservada.

Los alineamientos de genoma completo (WGA) también pueden utilizarse para identificar regiones altamente conservadas entre especies. Actualmente, la precisión y la escalabilidad de las herramientas WGA siguen siendo limitadas debido a la complejidad computacional que implica el manejo de reordenamientos, regiones repetitivas y el gran tamaño de muchos genomas eucariotas. [ 32 ] Sin embargo, los WGA de 30 o más bacterias estrechamente relacionadas (procariotas) son cada vez más factibles. [ 33 ] [ 34 ]

Sistemas de puntuación

Otros enfoques utilizan mediciones de conservación basadas en pruebas estadísticas que intentan identificar secuencias que mutan de manera diferente a una tasa de mutación de fondo (neutra) esperada.

El marco GERP (Genomic Evolutionary Rate Profiling) evalúa la conservación de secuencias genéticas entre especies. Este enfoque estima la tasa de mutación neutra en un conjunto de especies a partir de un alineamiento múltiple de secuencias y, posteriormente, identifica regiones de la secuencia que presentan menos mutaciones de las esperadas. A estas regiones se les asigna una puntuación en función de la diferencia entre la tasa de mutación observada y la tasa de mutación de fondo esperada. Una puntuación GERP alta indica una secuencia altamente conservada. [ 35 ] [ 36 ]

LIST [ 37 ] [ 38 ] (Identidad Local y Taxones Compartidos) se basa en la suposición de que las variaciones observadas en especies estrechamente relacionadas con el ser humano son más significativas al evaluar la conservación en comparación con las de especies distantemente relacionadas. Por lo tanto, LIST utiliza la identidad de alineación local alrededor de cada posición para identificar secuencias relevantes en la alineación de secuencias múltiples (MSA) y luego estima la conservación basándose en las distancias taxonómicas de estas secuencias con respecto al ser humano. A diferencia de otras herramientas, LIST ignora el recuento/frecuencia de variaciones en la MSA.

Aminode [ 39 ] combina alineamientos múltiples con análisis filogenéticos para analizar los cambios en proteínas homólogas y generar un gráfico que indica las tasas locales de cambios evolutivos. Este enfoque identifica las regiones evolutivamente restringidas en una proteína, segmentos que están sujetos a selección purificadora y que suelen ser cruciales para la función proteica normal.

Otros enfoques, como PhyloP y PhyloHMM, incorporan métodos de filogenética estadística para comparar las distribuciones de probabilidad de las tasas de sustitución, lo que permite detectar tanto la conservación como la mutación acelerada. Primero, se genera una distribución de probabilidad de fondo del número de sustituciones que se espera que ocurran para una columna en un alineamiento de secuencias múltiples, basándose en un árbol filogenético . Las relaciones evolutivas estimadas entre las especies de interés se utilizan para calcular la significancia de cualquier sustitución (es decir, una sustitución entre dos especies estrechamente relacionadas puede ser menos probable que ocurra que entre especies distantemente relacionadas y, por lo tanto, más significativa). Para detectar la conservación, se calcula una distribución de probabilidad para un subconjunto del alineamiento de secuencias múltiples y se compara con la distribución de fondo utilizando una prueba estadística como una prueba de razón de verosimilitud o una prueba de puntuación . Los valores p generados al comparar las dos distribuciones se utilizan luego para identificar regiones conservadas. PhyloHMM utiliza modelos ocultos de Markov para generar distribuciones de probabilidad. El paquete de software PhyloP compara las distribuciones de probabilidad utilizando una prueba de razón de verosimilitud o una prueba de puntuación , así como utilizando un sistema de puntuación similar a GERP. [ 40 ] [ 41 ] [ 42 ]

conservación extrema

Elementos ultraconservados

Los elementos ultraconservados o UCE son secuencias que son muy similares o idénticas en múltiples grupos taxonómicos . Estos se descubrieron por primera vez en vertebrados , [ 43 ] y posteriormente se han identificado en taxones muy diferentes. [ 44 ] Si bien el origen y la función de los UCE no se comprenden del todo, [ 45 ] se han utilizado para investigar divergencias en el tiempo profundo en amniotas , [ 46 ] insectos , [ 47 ] y entre animales y plantas . [ 48 ]

Genes conservados universalmente

Los genes más conservados son aquellos que se encuentran en todos los organismos. Estos consisten principalmente en los ARN no codificantes y las proteínas necesarias para la transcripción y la traducción , que se supone que se han conservado desde el último ancestro común universal de toda la vida. [ 49 ]

Entre los genes o familias de genes que se han encontrado universalmente conservados se incluyen los factores de elongación de unión a GTP , la metionina aminopeptidasa 2 , la serina hidroximetiltransferasa y los transportadores de ATP . [ 50 ] Los componentes de la maquinaria de transcripción, como la ARN polimerasa y las helicasas , y de la maquinaria de traducción, como los ARN ribosómicos , los ARNt y las proteínas ribosómicas, también están universalmente conservados. [ 51 ]

Aplicaciones

Filogenética y taxonomía

Los conjuntos de secuencias conservadas se utilizan a menudo para generar árboles filogenéticos , ya que se puede asumir que los organismos con secuencias similares están estrechamente relacionados. [ 52 ] La elección de secuencias puede variar según el alcance taxonómico del estudio. Por ejemplo, los genes más altamente conservados, como el ARN 16S y otras secuencias ribosómicas, son útiles para reconstruir relaciones filogenéticas profundas e identificar filos bacterianos en estudios metagenómicos . [ 53 ] [ 54 ] Las secuencias que se conservan dentro de un clado pero que sufren algunas mutaciones, como los genes constitutivos , pueden utilizarse para estudiar las relaciones entre especies. [ 55 ] [ 56 ] [ 57 ] La región del espaciador transcrito interno (ITS), que es necesaria para el espaciamiento de los genes de ARNr conservados pero que experimenta una rápida evolución, se utiliza comúnmente para clasificar hongos y cepas de bacterias de rápida evolución. [ 58 ] [ 59 ] [ 60 ] [ 61 ]

Investigación médica

Como las secuencias altamente conservadas suelen tener funciones biológicas importantes, pueden ser un punto de partida útil para identificar la causa de las enfermedades genéticas . Muchos trastornos metabólicos congénitos y enfermedades de almacenamiento lisosomal son el resultado de cambios en genes individuales conservados, lo que da lugar a enzimas ausentes o defectuosas que son la causa subyacente de los síntomas de la enfermedad. Las enfermedades genéticas pueden predecirse identificando secuencias conservadas entre humanos y organismos de laboratorio como ratones [ 62 ] o moscas de la fruta [ 63 ] , y estudiando los efectos de la eliminación de estos genes [ 64 ] . Los estudios de asociación de genoma completo también pueden utilizarse para identificar variaciones en secuencias conservadas asociadas con enfermedades o resultados de salud. Se han descubierto más de dos docenas de nuevos loci de susceptibilidad potenciales para la enfermedad de Alzheimer [ 65 ] [ 66 ] .

Anotación funcional

La identificación de secuencias conservadas puede utilizarse para descubrir y predecir secuencias funcionales, como genes. [ 67 ] Las secuencias conservadas con una función conocida, como los dominios proteicos, también pueden utilizarse para predecir la función de una secuencia. Las bases de datos de dominios proteicos conservados, como Pfam y la Base de Datos de Dominios Conservados, pueden utilizarse para anotar dominios funcionales en genes codificadores de proteínas predichos. [ 68 ]

Véase también

Referencias

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