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gen Hox

Los genes Hox , un subconjunto de los genes homeobox , son un grupo de genes relacionados que especifican regiones del plan corporal de un embrión a lo largo del eje cabeza-cola...

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Los genes Hox , un subconjunto de los genes homeobox , son un grupo de genes relacionados que especifican regiones del plan corporal de un embrión a lo largo del eje cabeza-cola de los animales. Las proteínas Hox codifican y especifican las características de "posición", asegurando que las estructuras correctas se formen en los lugares correctos del cuerpo. Por ejemplo, en los insectos, los genes Hox especifican qué apéndices se forman en un segmento (por ejemplo, patas, antenas y alas en las moscas de la fruta), y en los vertebrados, los genes Hox especifican los tipos y la forma de las vértebras que se formarán. En los animales segmentados, las proteínas Hox confieren, por lo tanto, identidad segmentaria o posicional, pero no forman los segmentos en sí mismos.

Estudios sobre los genes Hox en larvas ciliadas han demostrado que solo se expresan en los tejidos del futuro adulto. En larvas con metamorfosis gradual, los genes Hox se activan en los tejidos del cuerpo larval, generalmente en la región del tronco, que se mantendrán durante la metamorfosis. En larvas con metamorfosis completa, los genes Hox se expresan principalmente en rudimentos juveniles y están ausentes en los tejidos larvales transitorios. Las larvas de la especie de hemicordado Schizocardium californicum y la larva pilidium de Nemertea no expresan genes Hox. [ 1 ] [ 2 ]

Se puede establecer una analogía entre los genes Hox y el papel de un director de teatro que indica a los actores qué escena deben representar a continuación. Si el director indica las escenas en el orden incorrecto, la obra se representará en el orden equivocado. De manera similar, las mutaciones en los genes Hox pueden provocar que partes del cuerpo y extremidades se encuentren en el lugar incorrecto. Al igual que un director de teatro, los genes Hox no actúan en la obra ni participan directamente en la formación de las extremidades.

El producto proteico de cada gen Hox es un factor de transcripción . Cada gen Hox contiene una secuencia de ADN bien conservada conocida como homeocaja, de la cual el término "Hox" era originalmente una contracción. Sin embargo, en el uso actual, el término Hox ya no es equivalente a homeocaja, porque los genes Hox no son los únicos genes que poseen una secuencia homeocaja; por ejemplo, los humanos tienen más de 200 genes homeocaja, de los cuales 39 son genes Hox. [ 3 ] [ 4 ] Los genes Hox son, por lo tanto, un subconjunto de los genes del factor de transcripción homeocaja. En muchos animales, la organización de los genes Hox en el cromosoma es la misma que el orden de su expresión a lo largo del eje anteroposterior del animal en desarrollo, y por lo tanto se dice que muestran colinealidad. [ 5 ] [ 6 ] La producción de productos del gen Hox en una ubicación incorrecta del cuerpo se asocia con metaplasia y predispone a enfermedades oncológicas, por ejemplo, el esófago de Barrett es el resultado de una codificación Hox alterada y es un precursor del cáncer de esófago . [ 7 ]

Producción de proteínas Hox

Los productos de los genes Hox son las proteínas Hox. Las proteínas Hox son un subconjunto de factores de transcripción, proteínas capaces de unirse a secuencias de nucleótidos específicas en el ADN llamadas potenciadores , a través de las cuales activan o reprimen cientos de otros genes. Una misma proteína Hox puede actuar como represor en un gen y como activador en otro. La capacidad de las proteínas Hox para unirse al ADN está conferida por una parte de la proteína denominada homeodominio . El homeodominio es un dominio de unión al ADN de 60 aminoácidos (codificado por su correspondiente secuencia de ADN de 180 pares de bases , la homeocaja). Esta secuencia de aminoácidos se pliega en un motivo de "hélice-giro-hélice" (es decir, pliegue de homeodominio ) que se estabiliza mediante una tercera hélice. La cadena polipeptídica consenso se muestra a continuación: [ 8 ] Las proteínas Hox suelen actuar en asociación con cofactores, como las proteínas PBC y Meis, codificadas por tipos muy diferentes de genes homeobox. [ 9 ]

 Hélice 1 Hélice 2 Hélice 3/4 ______________ __________ _________________ RRRKRTAYTRYQLLELEKEFLFNRYLTRRRRIELAHSLNLTERHIKIWFQNRRMKWKKEN ....|....|....|....|....|....|....|....|....|....|....|....| 10 20 30 40 50 60

Evolución

Expresión de genes Hox en los segmentos corporales de diferentes grupos de artrópodos . Los genes Hox 7, 8 y 9 se corresponden en estos grupos, pero se encuentran desplazados (por heterocronía ) hasta en tres segmentos. Los segmentos con maxilópeos poseen el gen Hox 7. Los trilobites fósiles probablemente tenían tres regiones corporales, cada una con una combinación única de genes Hox.

Los genes homeobox, y por lo tanto el motivo de proteína homeodominio, se encuentran en la mayoría de los eucariotas . Los genes Hox, siendo un subconjunto de genes homeobox, surgieron más recientemente en la evolución dentro del reino animal o Metazoa . Dentro del reino animal, los genes Hox están presentes en todos los bilateria [ 10 ] (animales con un eje claro de cabeza a cola), y también se han encontrado en Cnidaria como las anémonas de mar . [ 11 ] Esto implica que los genes Hox surgieron hace más de 550 millones de años. En los bilateria, los genes Hox a menudo están organizados en grupos de genes, aunque hay muchas excepciones donde los genes han sido separados por reordenamientos cromosómicos. [ 12 ] La comparación de secuencias de homeodominio entre proteínas Hox a menudo revela una mayor similitud entre especies que dentro de una especie; Esta observación llevó a la conclusión de que los grupos de genes Hox evolucionaron tempranamente en la evolución animal a partir de un único gen Hox mediante duplicación en tándem y divergencia posterior, y que un grupo de genes Hox prototípico que contenía al menos siete genes Hox diferentes estaba presente en el ancestro común de todos los animales bilaterales. [ 10 ] [ 13 ]

En la mayoría de los animales bilaterales , los genes Hox se expresan en dominios escalonados a lo largo del eje cabeza-cola del embrión, lo que sugiere que su función en la especificación de la posición es una característica antigua y compartida. [ 14 ] La conservación funcional de las proteínas Hox se puede demostrar por el hecho de que una mosca puede funcionar en gran medida con una proteína Hox de pollo en lugar de la suya. [ 15 ] Así, a pesar de tener un último ancestro común que vivió hace más de 550 millones de años, [ 16 ] la versión de pollo y mosca del mismo gen Hox son lo suficientemente similares como para dirigirse a los mismos genes posteriores en las moscas.

Nomenclatura

Los genes Hox de la mosca reciben su nombre de los fenotipos homeóticos que resultan cuando se altera su función, en los que un segmento se desarrolla con la identidad de otro (por ejemplo, patas donde deberían estar las antenas). Los genes Hox de diferentes filos han recibido nombres distintos, lo que ha generado confusión en la nomenclatura. El conjunto de genes Hox en Drosophila está formado por dos grupos: el complejo Antennapedia y el complejo Bithorax, que históricamente se denominaban HOM-C (por Complejo Homeótico). Si bien históricamente los genes HOM-C se referían a los homólogos de Drosophila , mientras que los genes Hox se referían a los homólogos de vertebrados, esta distinción ya no se mantiene, y tanto los genes HOM-C como los Hox se denominan genes Hox.

En Drosophila

Expresión del gen Homeobox (Hox) en Drosophila melanogaster

Drosophila melanogaster es un organismo modelo importantepara comprender la generación y evolución del plan corporal. Los principios generales de la función y lógica de los genes Hox dilucidados en las moscas se aplicarán a todos los organismos bilaterales, incluidos los humanos. Drosophila , como todos los insectos, tiene ocho genes Hox. Estos se agrupan en dos complejos, ambos ubicados en el cromosoma 3. El complejo Antennapedia (que no debe confundirse con el gen Antp ) consta de cinco genes: labial ( lab ), proboscipedia ( pb ), deformed ( Dfd ), sex combs reduced ( Scr ) y Antennapedia ( Antp ). El complejo Bithorax, llamado así por el gen Ultrabithorax, consta de los tres genes restantes: Ultrabithorax ( Ubx ), abdominal-A ( abd-A ) y abdominal-B ( abd-B ).

Labial

El gen lab es el gen que se expresa más anteriormente. Se expresa en la cabeza, principalmente en el segmento intercalar (un segmento sin apéndices entre la antena y la mandíbula), y también en el intestino medio. La pérdida de función de lab provoca que el embrión de Drosophila no internalice las estructuras de la boca y la cabeza que inicialmente se desarrollan en el exterior de su cuerpo (un proceso llamado involución de la cabeza). El fallo de la involución de la cabeza altera o elimina las glándulas salivales y la faringe. El gen lab recibió inicialmente ese nombre porque alteraba el apéndice labial; sin embargo, el gen lab no se expresa en el segmento labial, y el fenotipo del apéndice labial probablemente sea el resultado de la desorganización generalizada que resulta del fallo de la involución de la cabeza. [ 17 ]

Proboscipedia

El gen pb es responsable de la formación de los palpos labiales y maxilares. Algunas evidencias muestran que pb interactúa con Scr . [ 18 ]

Deformado

El gen Dfd es responsable de la formación de los segmentos maxilar y mandibular en la cabeza larval. [ 19 ] Los fenotipos mutantes de Dfd son similares a los de labial. La pérdida de función de Dfd en el embrión resulta en una falla de la involución de la cabeza (ver gen labial), con una pérdida de las estructuras de la cabeza larval. Las mutaciones en el adulto presentan deleciones de partes de la cabeza o transformaciones de la identidad cefálica a torácica. [ 17 ]

Peines sexuales reducidos

El gen Scr es responsable del desarrollo cefálico y torácico en el embrión y el adulto de Drosophila . [ 20 ]

Antennapedia

El segundo segmento torácico, o T2, desarrolla un par de patas y un par de alas. El gen Antp determina esta identidad al promover la formación de las patas y permitir (pero no activar directamente) la formación de las alas. Una mutación dominante de Antp , causada por una inversión cromosómica , provoca que Antp se exprese en el disco imaginal antenal, de modo que, en lugar de formar una antena, el disco forma una pata, lo que resulta en una pata que emerge de la cabeza de la mosca.

Tipo salvaje (izquierda), mutante Antennapedia (derecha)

Ultrabithorax

El tercer segmento torácico, o T3, posee un par de patas y un par de halterios (alas muy reducidas que funcionan para el equilibrio durante el vuelo). Ubx determina el patrón del T3 principalmente reprimiendo genes involucrados en la formación de las alas. La lámina alar está compuesta por dos capas de células que se adhieren firmemente entre sí y reciben nutrientes a través de varias venas alares. Uno de los muchos genes que Ubx reprime es blistered, que activa proteínas involucradas en la adhesión célula-célula, y spalt, que determina el patrón de ubicación de las venas alares. En mutantes con pérdida de función de Ubx , Ubx ya no reprime los genes de las alas, y los halterios se desarrollan como un segundo par de alas, dando como resultado las famosas moscas de cuatro alas. Cuando Ubx se expresa de forma anómala en el segundo segmento torácico, como ocurre en moscas con la mutación potenciadora "Cbx", reprime los genes de las alas, y estas se desarrollan como halterios, dando como resultado una mosca de cuatro halterios. [ 21 ]

Abdominal-A

En Drosophila , abd-A se expresa a lo largo de la mayor parte del abdomen, desde el segmento abdominal 1 (A1) hasta el A8. La expresión de abd-A es necesaria para especificar la identidad de la mayoría de los segmentos abdominales. Una función principal de abd-A en los insectos es reprimir la formación de extremidades. En mutantes con pérdida de función de abd-A , los segmentos abdominales A2 a A8 se transforman en una identidad más parecida a A1. Cuando abd-A se expresa ectópicamente en todo el embrión, todos los segmentos anteriores a A4 se transforman en una identidad abdominal similar a A4. [ 17 ] El gen abd-A también afecta el patrón de generación de cutícula en el ectodermo y el patrón de generación muscular en el mesodermo . [ 18 ]

Abdominal-B

El gen abd-B se transcribe en dos formas diferentes: una proteína reguladora y una proteína morfogenética. La proteína reguladora abd-B suprime las estructuras epidérmicas ventrales embrionarias en los segmentos octavo y noveno del abdomen de Drosophila . Tanto la proteína reguladora como la morfogenética participan en el desarrollo del segmento de la cola. [ 18 ]

En otras especies

Clasificación de las proteínas Hox

Genes Hox en diversas especies, utilizando una agrupación de secuencias. [ 22 ]

Generalmente se asume que las proteínas con un alto grado de similitud de secuencia también presentan un alto grado de similitud funcional; es decir, se asume que las proteínas Hox con homeodominios idénticos tienen propiedades de unión al ADN idénticas (a menos que se conozcan secuencias adicionales que influyan en la unión al ADN). Para identificar el conjunto de proteínas entre dos especies diferentes que tienen más probabilidades de ser funcionalmente similares, se utilizan esquemas de clasificación.

Para las proteínas Hox, existen tres esquemas de clasificación diferentes: basados ​​en inferencia filogenética, en sintenia y en similitud de secuencias. El método de sintenia falla en C. elegans . El método de similitud requiere un poco más de datos, pero es capaz de resolver todos los grupos excepto el grupo central (6,7,8). [ 22 ] La inferencia filogenética en secuencias de homeodominio tampoco resuelve completamente el grupo central. [ 23 ]

La combinación de la similitud de secuencias y las relaciones filogenéticas de los animales permite una clasificación más razonable del grupo central. A partir de la agrupación de secuencias y su representación en un árbol filogenético de las especies animales, parece que el bilateral ancestral solo tenía un tipo de gen central, muy similar a los modernos Hox7 y Antp . Todas las demás proteínas fueron innovaciones posteriores. [ 23 ]

Vertebrados

Los ratones y los humanos tienen 39 genes Hox en cuatro grupos: [ 24 ] [ 25 ]

Los ancestros de los vertebrados tenían un único grupo de genes Hox, [ 26 ] que se duplicó (dos veces) al principio de la evolución de los vertebrados mediante duplicaciones de todo el genoma para dar lugar a cuatro grupos de genes Hox: Hoxa, Hoxb, Hoxc y Hoxd. Actualmente no está claro si estas duplicaciones ocurrieron antes o después de la divergencia de las lampreas y los mixinos de otros vertebrados. [ 27 ] La mayoría de los tetrápodos tienen cuatro grupos HOX, mientras que la mayoría de los peces teleósteos , incluidos el pez cebra y el medaka , tienen siete u ocho grupos de genes Hox debido a una duplicación adicional del genoma que ocurrió en su historia evolutiva. [ 28 ] [ 24 ] En el pez cebra, uno de los ocho grupos de genes Hox (un grupo Hoxd) ha perdido todos los genes codificadores de proteínas, y solo un único gen de microARN marca la ubicación del grupo original. [ 29 ] En algunos peces teleósteos, como el salmón , se produjo una duplicación del genoma aún más reciente, duplicando los siete u ocho grupos de genes Hox para dar al menos 13 grupos. [ 30 ] Otro teleósteo, el pez mariposa de agua dulce , ha visto en cambio una pérdida significativa de grupos de genes HOX, con solo 5 grupos presentes. [ 31 ]

Los cuerpos de los vertebrados no están segmentados de la misma manera que los insectos; son, en promedio, mucho más complejos, lo que conlleva una mayor infraestructura en su plan corporal en comparación con los insectos. Los genes HOX controlan la regulación y el desarrollo de muchas estructuras clave en el cuerpo, como los somitas , que forman las vértebras y las costillas, la dermis de la piel dorsal, los músculos esqueléticos de la espalda y los músculos esqueléticos de la pared corporal y las extremidades. Los genes HOX ayudan a diferenciar las células de los somitas en identidades más específicas y las dirigen para que se desarrollen de manera diferente según su ubicación en el cuerpo. [ 32 ] Una gran diferencia entre vertebrados e invertebrados es la ubicación y la estratificación de los genes HOX. Los mecanismos fundamentales del desarrollo están fuertemente conservados entre los vertebrados, desde los peces hasta los mamíferos.

Debido a que los genes HOX están tan altamente conservados, la mayoría de las investigaciones se han realizado en organismos modelo mucho más simples, como los ratones. Una de las principales diferencias que se notó al comparar ratones y drosophila , en particular, tiene que ver con la ubicación y la estratificación de los genes HOX dentro del genoma . Los vertebrados tienen genes HOX que son homólogos a los de la mosca, ya que es uno de los genes más altamente conservados , pero la ubicación es diferente. Por ejemplo, hay más genes HOX en el lado 5' del segmento del ratón en comparación con los invertebrados. [ 33 ] Estos genes corresponden a la expresión en la cola, lo que tendría sentido ya que las moscas no tendrían nada similar a la cola que tienen todos los vertebrados. Además, en la mayoría de los vertebrados hay 39 miembros segregados en cuatro conjuntos de genes separados y estrechamente agrupados (A-D) en cuatro cromosomas separados , mientras que hay ocho genes HOX en total para Drosophila. [ 34 ] Los grupos son mucho más redundantes y menos propensos a generar mutaciones . En las moscas, un gen puede mutar, lo que resulta en que un halterio , algo fundamental para que puedan volar, se transforme en un ala, o una antena se convierta en una pata; en el ratón, se deben eliminar simultáneamente de dos a cuatro genes para obtener una transformación completa similar. Algunos investigadores creen que, debido a la redundancia del plan del clúster HOX de los vertebrados y más restringido en comparación con los clústeres HOX de los invertebrados, la capacidad de evolución de los clústeres HOX de los vertebrados es, por alguna razón estructural o funcional, mucho menor que la de sus contrapartes invertebradas. [ 35 ] Esta rápida capacidad de evolución se debe en parte a que los invertebrados experimentaron episodios mucho más dramáticos de radiación adaptativa y mutaciones. Más de 20 clados principales de invertebrados difieren tan radicalmente en la organización corporal, en parte debido a una tasa de mutación más alta, que llegaron a clasificarse formalmente como diferentes filos . [ 36 ] Todos los genes parálogos deben ser eliminados para que haya algún cambio fenotípico en la mayoría de los casos. Esta es también una de las razones por las que las mutaciones homeóticas en los vertebrados se observan con tan poca frecuencia.

En embriones de ratón, los genes HOX10, ubicados en la cola, desactivan el sistema de formación de costillas cuando se activan. Estos genes están activos en la zona lumbar, donde las vértebras no desarrollan costillas, e inactivos en la zona media, lo que permite su formación. Al inactivar experimentalmente los parálogos de HOX10 , las vértebras lumbares desarrollan costillas. [ 37 ] Esta investigación impulsó una búsqueda evolutiva de estas mutaciones en todos los animales. Un ejemplo de ello se observa en lagartos y serpientes. En las serpientes, los genes HOX10 han perdido su capacidad de bloquear la formación de costillas. [ 38 ]

Anfioxo

Los anfioxos como Branchiostoma floridae tienen un único grupo Hox con 15 genes, conocidos como AmphiHox1 a AmphiHox15 . [ 39 ]

Otros invertebrados

Seis genes Hox están dispersos en el genoma de Caenorhabditis elegans , un gusano redondo . [ 10 ] : fig. 3 Hydra y Nematostella vectensis , ambas del filo Cnidaria , tienen algunos genes homeobox similares a Hox/ParaHox. [ 40 ] [ 11 ]

La expresión del gen Hox también se ha estudiado en braquiópodos , [ 41 ] anélidos , [ 42 ] y un conjunto de moluscos . [ 43 ]

Genes regulados

Los genes Hox actúan en muchos niveles dentro de las jerarquías genéticas del desarrollo: en el nivel "ejecutivo" regulan genes que, a su vez, regulan grandes redes de otros genes (como la vía genética que forma un apéndice). También regulan directamente los llamados genes realizadores o genes efectores, que actúan en la base de dichas jerarquías para formar, en última instancia, los tejidos, estructuras y órganos de cada segmento. La segmentación implica procesos como la morfogénesis (diferenciación de células precursoras en sus células especializadas terminales), la estrecha asociación de grupos de células con destinos similares, la formación de estructuras y límites de segmentos mediante la muerte celular programada, y el movimiento de las células desde donde nacen hasta donde finalmente funcionarán; por lo tanto, no sorprende que los genes diana de los genes Hox promuevan la división celular, la adhesión celular, la apoptosis y la migración celular. [ 5 ]

Secuencias potenciadoras unidas a homeodominios

La secuencia de ADN a la que se une la proteína homeodominio contiene la secuencia de nucleótidos TAAT, siendo la timina (T) del extremo 5' la más importante para la unión. [ 48 ] Esta secuencia se conserva en casi todos los sitios reconocidos por los homeodominios y probablemente distingue dichas ubicaciones como sitios de unión al ADN. Los pares de bases que siguen a esta secuencia inicial se utilizan para distinguir entre las proteínas homeodominio, todas las cuales tienen sitios de reconocimiento similares. Por ejemplo, el nucleótido que sigue a la secuencia TAAT es reconocido por el aminoácido en la posición 9 de la proteína homeodominio. En la proteína materna Bicoid, esta posición está ocupada por lisina , que reconoce y se une al nucleótido guanina . En Antennapedia, esta posición está ocupada por glutamina , que reconoce y se une a adenina . Si la lisina en Bicoid se reemplaza por glutamina, la proteína resultante reconocerá los sitios potenciadores de unión de Antennapedia. [ 49 ] [ 50 ]

Sin embargo, todos los factores de transcripción que contienen homeodominio se unen esencialmente a la misma secuencia de ADN. La secuencia a la que se une el homeodominio de una proteína Hox tiene solo seis nucleótidos de longitud, y una secuencia tan corta se encontraría aleatoriamente muchas veces a lo largo del genoma, mucho más que el número de sitios funcionales reales. Especialmente para las proteínas Hox, que producen cambios tan drásticos en la morfología cuando se expresan incorrectamente, esto plantea la cuestión de cómo cada factor de transcripción puede producir resultados tan específicos y diferentes si todos se unen a la misma secuencia. Un mecanismo que introduce una mayor especificidad de secuencia de ADN en las proteínas Hox es la unión de cofactores proteicos. Dos de estos cofactores Hox son Extradenticle (Exd) y Homothorax (Hth). Exd y Hth se unen a las proteínas Hox y parecen inducir cambios conformacionales en la proteína Hox que aumentan su especificidad. [ 51 ]

Regulación de los genes Hox

Así como los genes Hox regulan los genes realisadores, a su vez son regulados por otros genes. En Drosophila y algunos insectos (pero no en la mayoría de los animales), los genes Hox son regulados por genes gap y genes pair-rule , que a su vez son regulados por ARNm de origen materno . Esto da lugar a una cascada de factores de transcripción: los factores maternos activan los genes gap o pair-rule; estos activan los genes Hox; finalmente, los genes Hox activan los genes realisadores que provocan la diferenciación de los segmentos en el embrión en desarrollo.

La regulación se logra mediante gradientes de concentración de proteínas, denominados campos morfogenéticos . Por ejemplo, altas concentraciones de una proteína materna y bajas concentraciones de otras activarán un conjunto específico de genes gap o pair-rule. En las moscas, la franja 2 en el embrión es activada por las proteínas maternas Bicoid y Hunchback, pero reprimida por las proteínas gap Giant y Kruppel. Por lo tanto, la franja 2 solo se formará donde haya Bicoid y Hunchback, pero no donde haya Giant y Kruppel. [ 52 ]

Se ha demostrado que las hebras de microARN ubicadas en los clústeres Hox inhiben los genes Hox más anteriores ("fenómeno de prevalencia posterior"), posiblemente para ajustar mejor su patrón de expresión. [ 53 ]

Se ha demostrado que el ARN no codificante (ARNnc) es abundante en los clústeres Hox. En humanos, pueden estar presentes 231 ARNnc. Uno de ellos, HOTAIR , silencia en trans (se transcribe a partir del clúster HOXC e inhibe los genes HOXD tardíos) al unirse a las proteínas del grupo Polycomb (PRC2). [ 54 ]

La estructura de la cromatina es esencial para la transcripción, pero también requiere que el grupo se desplace fuera del territorio cromosómico . [ 55 ]

En animales superiores, incluidos los humanos, el ácido retinoico regula la expresión diferencial de los genes Hox a lo largo del eje anteroposterior. [ 56 ] Los genes en los extremos 3' de los clústeres Hox son inducidos por el ácido retinoico, lo que da como resultado dominios de expresión que se extienden más anteriormente en el cuerpo en comparación con los genes Hox 5' que no son inducidos por el ácido retinoico, lo que da como resultado dominios de expresión que permanecen más posteriormente.

La PCR cuantitativa ha mostrado varias tendencias con respecto a la colinealidad: el sistema está en equilibrio y el número total de transcritos depende del número de genes presentes según una relación lineal. [ 57 ]

Colinealidad

En algunos organismos, especialmente en los vertebrados, los distintos genes Hox se sitúan muy cerca unos de otros en el cromosoma, formando grupos o cúmulos. El orden de los genes en el cromosoma coincide con su expresión en el embrión en desarrollo, expresándose el primer gen en el extremo anterior del organismo. La razón de esta colinealidad aún no se comprende del todo, pero podría estar relacionada con la activación de los genes Hox en una secuencia temporal mediante el desempaquetamiento gradual de la cromatina a lo largo de un cúmulo génico.

Historia

Los genes Hox reciben este nombre porque las mutaciones en ellos provocan transformaciones homeóticas . Estas transformaciones fueron identificadas y estudiadas por primera vez por William Bateson en 1894, quien acuñó el término "homeosis". Tras el redescubrimiento de los principios genéticos de Mendel , Bateson y otros investigadores se percataron de que algunos ejemplos de homeosis en órganos florales y esqueletos animales podían atribuirse a variaciones genéticas.

Se obtuvieron pruebas definitivas de la base genética de algunas transformaciones homeóticas mediante el aislamiento de mutantes homeóticos. El primer mutante homeótico fue descubierto por Calvin Bridges en el laboratorio de Thomas Hunt Morgan en 1915. Este mutante presenta una duplicación parcial del tórax y, por lo tanto, se denominó Bithorax ( bx ). Transforma el tercer segmento torácico (T3) hacia el segundo (T2). Bithorax surgió espontáneamente en el laboratorio y se ha mantenido de forma continua como cepa de laboratorio desde entonces. [ 58 ]

Los estudios genéticos de Morgan y otros sentaron las bases para los análisis sistemáticos de Edward B. Lewis y Thomas Kaufman, que proporcionaron definiciones preliminares de los numerosos genes homeóticos de los complejos Bithorax y Antennapedia, y también demostraron que los fenotipos mutantes de la mayoría de estos genes podían atribuirse a defectos en la formación de patrones en el plan corporal embrionario.

En 1980, Ed Lewis , Christiane Nüsslein-Volhard y Eric F. Wieschaus identificaron y clasificaron 15 genes de importancia clave para determinar el plan corporal y la formación de los segmentos corporales de la mosca de la fruta D. melanogaster. [ 59 ] Por su trabajo, Lewis, Nüsslein-Volhard y Wieschaus recibieron el Premio Nobel de Fisiología o Medicina en 1995. [ 60 ]

En 1983, la homeocaja fue descubierta de forma independiente por investigadores de dos laboratorios: Ernst Hafen, Michael Levine y William McGinnis (en el laboratorio de Walter Gehring en la Universidad de Basilea , Suiza) y Matthew P. Scott y Amy Weiner (en el laboratorio de Thomas Kaufman en la Universidad de Indiana en Bloomington ).

Investigación

Los genes Hox desempeñan funciones cruciales en el desarrollo de estructuras como las extremidades, los pulmones, el sistema nervioso y los ojos. Como observaron TR Lappin y sus colegas en 2006, «la conservación evolutiva ofrece un alcance ilimitado para la investigación experimental del control funcional de la red de genes Hox, lo que proporciona información importante sobre las enfermedades humanas». En el futuro, se podrá investigar más a fondo el papel de los genes Hox en la leucemia y el cáncer (como el EOC). [ 24 ]

Véase también

Referencias

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  • Fátima
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