Hispanopedia Wiki
Articulo de referencia

Epigenoma

La función de las cadenas de ADN (en amarillo) se altera dependiendo de cómo se organicen alrededor de las histonas (en azul) que pueden metilarse (en verde). En biología , el e...

Hispanopedia WikiContenido en espanolLectura gratuita

La función de las cadenas de ADN (en amarillo) se altera dependiendo de cómo se organicen alrededor de las histonas (en azul) que pueden metilarse (en verde).

En biología , el epigenoma de un organismo es el conjunto de cambios químicos en su ADN y proteínas histonas que afectan cuándo, dónde y cómo se expresa el ADN ; estos cambios pueden transmitirse a la descendencia de un organismo a través de la herencia epigenética transgeneracional . Los cambios en el epigenoma pueden resultar en cambios en la estructura de la cromatina y cambios en la función del genoma . [ 1 ] El epigenoma humano , incluyendo la metilación del ADN y la modificación de las histonas , se mantiene a través de la división celular (tanto mitosis como meiosis ). [ 2 ] El epigenoma es esencial para el desarrollo normal y la diferenciación celular , permitiendo que las células con el mismo código genético realicen diferentes funciones. El epigenoma humano es dinámico y puede verse influenciado por factores ambientales como la dieta , el estrés y las toxinas .

El epigenoma participa en la regulación de la expresión génica, el desarrollo, la diferenciación tisular y la supresión de elementos transponibles . A diferencia del genoma subyacente, que permanece en gran medida estático dentro de un individuo, el epigenoma puede alterarse dinámicamente por las condiciones ambientales. [ 3 ]

Tipos

Los principales tipos de cambios epigenéticos incluyen: [ 4 ]

metilación del ADN

Adición de un grupo metilo a la molécula de ADN, generalmente en las bases de citosina . Esta modificación suele provocar el silenciamiento génico al impedir la unión de factores de transcripción y otras proteínas necesarias para la expresión génica. [ 4 ]

El ADN interactúa funcionalmente con diversas marcas epigenéticas, como la metilación de la citosina, también conocida como 5-metilcitosina (5mC). Esta marca epigenética está ampliamente conservada y desempeña un papel fundamental en la regulación de la expresión génica, el silenciamiento de elementos transponibles y secuencias repetitivas . [ 5 ]

Los individuos difieren en su perfil epigenético; por ejemplo, la varianza en la metilación de CpG entre individuos es de aproximadamente el 42 %. Por el contrario, el perfil epigenético (incluido el perfil de metilación) de cada individuo es constante a lo largo de un año, lo que refleja la constancia de nuestro fenotipo y rasgos metabólicos. El perfil de metilación, en particular, es bastante estable en un período de 12 meses y parece cambiar más a lo largo de las décadas. [ 6 ]

Sitios de metilación

Las CoRSIV son regiones correlacionadas de variación interindividual sistémica en la metilación del ADN. Abarcan solo el 0,1 % del genoma humano, por lo que son muy raras; pueden estar intercorrelacionadas a lo largo de grandes distancias genómicas (>50 kbp ) . Las CoRSIV también están asociadas con genes involucrados en muchos trastornos humanos, incluidos tumores, trastornos mentales y enfermedades cardiovasculares. Se ha observado que los sitios CpG asociados a enfermedades están enriquecidos en un 37 % en las CoRSIV en comparación con las regiones de control y en un 53 % en relación con las tDMR (regiones diferencialmente metiladas específicas de tejido). [ 7 ]

La mayoría de los CoRSIV tienen una longitud de solo 200 a 300 pb e incluyen de 5 a 10 dinucleótidos CpG; los más grandes abarcan varios kpb e involucran cientos de CpG. Estas regiones tienden a aparecer en grupos, y las dos áreas genómicas de alta densidad de CoRSIV se observan en el locus del complejo mayor de histocompatibilidad ( MHC ) en el cromosoma 6 y en la región pericentromérica en el brazo largo del cromosoma 20. [ 7 ]

Los CoRSIV se enriquecen en regiones intergénicas y quiescentes (por ejemplo, regiones subteloméricas ) y contienen muchos elementos transponibles, pero pocas islas CpG (CGI) y sitios de unión de factores de transcripción. Los CoRSIV están subrepresentados en la proximidad de los genes, en regiones heterocromáticas , promotores activos y potenciadores . Además, generalmente no están presentes en regiones genómicas altamente conservadas. [ 7 ]

Los CoRSIV pueden tener una aplicación útil: las mediciones de la metilación de CoRSIV en un tejido pueden proporcionar información sobre la regulación epigenética en otros tejidos; de hecho, podemos predecir la expresión de genes asociados porque las variantes epigenéticas sistémicas son generalmente consistentes en todos los tejidos y tipos celulares. [ 8 ]

Factores que afectan el patrón de metilación

La cuantificación de la base hereditaria subyacente a la variación epigenómica poblacional también es importante para delimitar su arquitectura cis- y trans-reguladora. En particular, la mayoría de los estudios indican que las diferencias interindividuales en la metilación del ADN están determinadas principalmente por polimorfismos de secuencia cis-reguladores , que probablemente implican mutaciones en sitios de unión de factores de transcripción (TFBS) con consecuencias posteriores en el entorno local de la cromatina. La escasez de polimorfismos trans-activos en humanos sugiere que tales efectos son altamente perjudiciales. De hecho, se espera que los factores trans-activos sean causados ​​por mutaciones en genes de control de la cromatina u otros reguladores altamente pleiotrópicos. Si existen variantes trans-activas en poblaciones humanas, probablemente se segregan como alelos raros o se originan a partir de mutaciones somáticas y se presentan con fenotipos clínicos, como ocurre en muchos cánceres. [ 5 ]

Correlación entre metilación y expresión génica

La metilación del ADN (en particular en las regiones CpG) puede afectar la expresión génica: las regiones hipermetiladas tienden a expresarse de forma diferencial. De hecho, las personas con un perfil de metilación similar tienden a tener también el mismo transcriptoma . Además, una observación clave de la metilación humana es que la mayoría de los cambios funcionalmente relevantes en la metilación de CpG ocurren en elementos reguladores, como los potenciadores.

En cualquier caso, la expresión diferencial afecta solo a un pequeño número de genes metilados: solo una quinta parte de los genes con metilación de CpG muestra expresión variable según su estado de metilación. Es importante destacar que la metilación no es el único factor que afecta la regulación génica . [ 6 ]

Metilación en embriones

Los experimentos de inmunotinción revelaron que en los embriones humanos preimplantacionales existe un proceso global de desmetilación del ADN . Tras la fecundación , el nivel de metilación del ADN disminuye drásticamente en los pronúcleos tempranos . Esto es consecuencia de la desmetilación activa del ADN en esta etapa. Sin embargo, la desmetilación global no es un proceso irreversible; de ​​hecho, se produce metilación de novo desde la etapa pronuclear temprana hasta la intermedia y desde la etapa de 4 células hasta la de 8 células. [ 9 ]

El porcentaje de metilación del ADN difiere entre ovocitos y espermatozoides : el ovocito maduro presenta un nivel intermedio de metilación del ADN (72%), mientras que el espermatozoide presenta un nivel alto (86%). La desmetilación en el genoma paterno ocurre rápidamente tras la fecundación, mientras que el genoma materno es bastante resistente a este proceso en esta etapa. Las regiones diferentes metiladas (DMR) maternas son más resistentes a la ola de desmetilación preimplantacional. [ 9 ]

La metilación de CpG es similar en la etapa de vesícula germinal (GV), la etapa intermedia de metafase I (MI) y la etapa madura de metafase II (MII). La metilación no CpG continúa acumulándose en estas etapas. [ 9 ]

La accesibilidad de la cromatina en la línea germinal se evaluó mediante diferentes enfoques, como sc ATAC-seq y sciATAC-seq, scCOOL-seq, scNOMe-seq y sc DNase-seq . Se identificaron regiones proximales y distales específicas de la etapa con regiones de cromatina accesibles. Se encontró que la accesibilidad global de la cromatina disminuye gradualmente desde el cigoto hasta la etapa de 8 células y luego aumenta. El análisis específico del alelo parental muestra que el genoma paterno se vuelve más abierto que el genoma materno desde la etapa tardía del cigoto hasta la etapa de 4 células, lo que puede reflejar la descondensación del genoma paterno con el reemplazo de protaminas por histonas . [ 9 ]

Metilación específica de alelo dependiente de la secuencia

Los desequilibrios de metilación del ADN entre cromosomas homólogos muestran un comportamiento dependiente de la secuencia. La diferencia en el estado de metilación de las citosinas vecinas en el mismo cromosoma se produce debido a la diferencia en la secuencia de ADN entre los cromosomas. La secuenciación de bisulfito del genoma completo (WGBS) se utiliza para explorar la metilación específica de alelo dependiente de la secuencia (SD-ASM) a nivel de resolución de un solo cromosoma y con una cobertura integral del genoma completo. Los resultados de la WGBS probada en 49 metilomas revelaron desequilibrios de metilación de CpG que superaban el 30 % de diferencias en el 5 % de los loci. [ 10 ]

En los sitios de los loci reguladores de genes a los que se unen los factores de transcripción, se observó una alternancia aleatoria entre los estados metilado y no metilado del ADN. Este fenómeno, también conocido como conmutación estocástica, está vinculado a la protección selectiva del circuito regulador de genes frente a mutaciones y enfermedades genéticas. Solo las variantes genéticas poco frecuentes presentan este tipo de regulación génica estocástica.

El estudio realizado por Onuchic et al. tuvo como objetivo construir mapas de desequilibrios alélicos en la metilación del ADN, la transcripción génica y las modificaciones de histonas. Se utilizaron 36 tipos de células y tejidos de 13 donantes participantes para examinar 71 epigenomas. Los resultados de WGBS, probados en 49 metilomas, revelaron desequilibrios de metilación de CpG que superaban el 30% de diferencia en el 5% de los loci. El cambio estocástico se produjo en miles de loci reguladores heterocigotos que estaban unidos a factores de transcripción. El estado de metilación intermedio se refiere a las frecuencias relativas entre epialelos metilados y no metilados. Las variaciones en la frecuencia de los epialelos se correlacionan con la afinidad alélica por los factores de transcripción.

El análisis del estudio sugiere que el epigenoma humano abarca, en promedio, aproximadamente 200 variantes adversas de SD-ASM. La sensibilidad de los genes con patrones de expresión específicos de tejido brinda la oportunidad para la innovación evolutiva en la regulación génica. [ 10 ]

La estrategia de reconstrucción de haplotipos se utiliza para rastrear las modificaciones químicas de la cromatina (mediante ChIP-seq) en diversos tejidos humanos. Los mapas epigenómicos con resolución de haplotipos permiten rastrear los sesgos alélicos en la configuración de la cromatina. Se observa una variación sustancial entre diferentes tejidos e individuos. Esto permite una comprensión más profunda de las relaciones cis-reguladoras entre genes y secuencias de control. [ 11 ]

Modificación de histonas

Modificaciones postraduccionales de las proteínas histonas, que incluyen metilación, acetilación , fosforilación , ubiquitinación y sumoilación . Estas modificaciones pueden activar o reprimir la expresión génica al alterar la estructura de la cromatina y la accesibilidad del ADN a la maquinaria transcripcional.

Los perfiles epigenéticos de los tejidos humanos revelan las siguientes modificaciones de histonas distintas en diferentes áreas funcionales: [ 11 ]

Acetilación

La acetilación de las histonas neutraliza la carga positiva de las mismas. Esto debilita la atracción electrostática hacia el ADN con carga negativa y provoca el desenrollamiento del ADN de las histonas, lo que hace que el ADN sea más accesible a la maquinaria transcripcional y, por lo tanto, resulta en la activación de la transcripción. [ 12 ]

Metilación

Puede provocar la activación o la represión de la expresión génica dependiendo de los aminoácidos específicos que se metilen.

Silenciamiento génico mediante ARN no codificante

El silenciamiento génico mediado por ARN no codificante (ARNnc) involucra diversos tipos de ARN no codificante, como microARN (miARN), ARN largos no codificantes (ARNlnc) y ARN de interferencia pequeños (ARNsi). Estas moléculas de ARN pueden modular la expresión génica mediante diversos mecanismos, incluyendo la degradación del ARNm, la inhibición de la traducción y la remodelación de la cromatina. [ 4 ]

Modificaciones estructurales

En los últimos años, se han desarrollado varios métodos para estudiar las modificaciones estructurales y, por consiguiente, funcionales de la cromatina. El primer proyecto que utilizó el perfilado epigenómico para identificar elementos reguladores en el genoma humano fue ENCODE (Enciclopedia de Elementos del ADN), que se centró en el perfilado de modificaciones de histonas en líneas celulares. Unos años más tarde, ENCODE se integró en el Consorcio Internacional del Epigenoma Humano (IHEC), cuyo objetivo es coordinar los estudios internacionales del epigenoma. [ 13 ]

Las modificaciones estructurales que estos proyectos pretenden estudiar se pueden dividir en cinco grupos principales:

Dominios topológicamente asociados (TAD)

Los dominios topológicos asociados representan un grado de organización estructural del genoma celular. Están formados por regiones de cromatina, con tamaños que van desde 100 kilobases hasta megabases, que presentan una alta autointeracción. Estos dominios están conectados por otras regiones genómicas que, según su tamaño, se denominan «regiones límite topológicas» o «cromatina no organizada». Estas regiones límite separan los dominios topológicos de la heterocromatina e impiden la amplificación de esta última. Los dominios topológicos están ampliamente distribuidos en mamíferos, aunque también se han identificado particiones genómicas similares en Drosophila . [ 14 ]

Los dominios topológicos en humanos, al igual que en otros mamíferos, desempeñan numerosas funciones relacionadas con la expresión génica y el control transcripcional . Dentro de estos dominios, la cromatina se encuentra densamente enredada, mientras que en las regiones limítrofes las interacciones de la cromatina son mucho menos frecuentes. [ 15 ] Estas áreas limítrofes, en particular, presentan ciertas peculiaridades que determinan las funciones de todos los dominios topológicos.

En primer lugar, contienen regiones aislantes y elementos de barrera, los cuales funcionan como inhibidores de la transcripción posterior de la enzima ARN polimerasa . [ 16 ] Dichos elementos se caracterizan por la presencia masiva de proteínas de unión al aislante CTCF .

En segundo lugar, las regiones limítrofes bloquean la propagación de la heterocromatina, evitando así la pérdida de información genética útil. Esta información se deriva de la observación de que las secuencias de la marca de heterocromatina H3K9me3 interrumpen claramente las secuencias cercanas a los límites. [ 17 ]

En tercer lugar, los sitios de inicio de la transcripción (TSS), los genes constitutivos y los genes de ARNt son particularmente abundantes en las regiones límite, lo que indica que esas áreas tienen una prolífica actividad transcripcional, gracias a sus características estructurales, diferentes de otras regiones topológicas. [ 18 ] [ 19 ]

Finalmente, en las zonas limítrofes de los dominios topológicos y sus alrededores se observa un enriquecimiento de retrotransposones Alu /B1 y B2 SINE . En los últimos años, se ha sugerido que estas secuencias alteran el sitio de unión de CTCF, interfiriendo así con la expresión de algunas regiones genómicas. [ 20 ]

Otras pruebas que apuntan a un papel en la modulación genética y la regulación de la transcripción se refieren a la gran conservación del patrón de límites a lo largo de la evolución de los mamíferos, con un rango dinámico de pequeñas diversidades dentro de diferentes tipos de células, lo que sugiere que estos dominios topológicos participan en eventos reguladores específicos del tipo celular. [ 15 ]

Correlación entre la metilación y la estructura 3D

El proyecto 4D Nucleome tiene como objetivo crear mapas tridimensionales de genomas de mamíferos para desarrollar modelos predictivos que correlacionen las modificaciones epigenómicas con la variación genética. En concreto, busca vincular las modificaciones genéticas y epigenómicas con los potenciadores y promotores con los que interactúan en el espacio tridimensional, descubriendo así interactomas y vías de conjuntos de genes como nuevos candidatos para el análisis funcional y la focalización terapéutica.

Hi-C [ 21 ] es un método experimental utilizado para mapear las conexiones entre fragmentos de ADN en un espacio tridimensional a escala genómica. Esta técnica combina el entrecruzamiento químico de la cromatina con la digestión con enzimas de restricción y la secuenciación de ADN de nueva generación . [ 22 ]

Este tipo de estudios actualmente se ven limitados por la falta o indisponibilidad de datos brutos. [ 13 ]

Importancia clínica

Cáncer

La epigenética es un tema de gran relevancia en la investigación oncológica . Los tumores humanos experimentan una importante alteración en los patrones de metilación del ADN y modificación de las histonas . El panorama epigenético aberrante de la célula cancerosa se caracteriza por una hipometilación genómica global, hipermetilación de los promotores de las islas CpG de los genes supresores de tumores , un código de histonas alterado para genes críticos y una pérdida global de la histona H4 monoacetilada y trimetilada.

Envejecimiento

La idea de que el daño al ADN impulsa el envejecimiento al comprometer la transcripción y la replicación del ADN ha sido ampliamente respaldada desde que se desarrolló inicialmente en la década de 1980. [ 23 ] En las últimas décadas, se ha acumulado evidencia que respalda la idea adicional de que el daño y la reparación del ADN provocan alteraciones generalizadas del epigenoma que también contribuyen al envejecimiento (por ejemplo, [ 24 ] [ 25 ] ). Dichos cambios en el epigenoma incluyen cambios relacionados con la edad en los patrones de metilación del ADN y modificación de histonas. [ 24 ]

Investigación

Como preludio a un posible Proyecto del Epigenoma Humano , el Proyecto Piloto del Epigenoma Humano tiene como objetivo identificar y catalogar las Posiciones Variables de Metilación (PVM) en el genoma humano . [ 26 ] Los avances en la tecnología de secuenciación permiten ahora analizar los estados epigenómicos de todo el genoma mediante múltiples metodologías moleculares. [ 27 ] Se han construido o propuesto dispositivos a micro y nanoescala para investigar el epigenoma. [ 28 ]

Un esfuerzo internacional para analizar epigenomas de referencia comenzó en 2010 en forma del Consorcio Internacional del Epigenoma Humano (IHEC). [ 29 ] [ 30 ] [ 31 ] [ 32 ] Los miembros del IHEC tienen como objetivo generar al menos 1000 epigenomas humanos de referencia (línea base) a partir de diferentes tipos de células humanas normales y relacionadas con enfermedades . [ 33 ] [ 34 ] [ 35 ]

Proyecto de hoja de ruta de epigenómica

Uno de los objetivos del Proyecto de Epigenómica de la Hoja de Ruta de los NIH (archivado el 8 de abril de 2021 en Wayback Machine) es generar epigenomas de referencia humanos a partir de individuos sanos y normales en una amplia variedad de líneas celulares, células primarias y tejidos primarios. Los datos producidos por el proyecto, que se pueden consultar y descargar desde el Atlas del Epigenoma Humano , se dividen en cinco tipos que analizan diferentes aspectos del epigenoma y resultados de estados epigenómicos (como la expresión génica):

  1. Modificaciones de histonas : la secuenciación por inmunoprecipitación de cromatina ( ChIP-Seq ) identifica patrones de modificaciones de histonas en todo el genoma utilizando anticuerpos contra dichas modificaciones. [ 36 ]
  2. Metilación del ADN : la secuenciación de bisulfito del genoma completo, la secuenciación de bisulfito de representación reducida (RRBS), la secuenciación de inmunoprecipitación de ADN metilado ( MeDIP-Seq ) y la secuenciación de enzimas de restricción sensibles a la metilación (MRE-Seq) identifican la metilación del ADN en porciones del genoma con distintos niveles de resolución, hasta el nivel de pares de bases. [ 37 ]
  3. Accesibilidad de la cromatina : la secuenciación de sitios hipersensibles a la DNasa I ( DNase-Seq ) utiliza la enzima DNasa I para encontrar regiones abiertas o accesibles en el genoma.
  4. Expresión genética : la secuenciación de ARN (RNA-Seq) y los microarrays de expresión permiten identificar los niveles de expresión de los genes que codifican proteínas.
  5. Expresión de ARN pequeños : la secuenciación de ARN pequeños ( smRNA-Seq) identifica la expresión de ARN pequeños no codificantes, principalmente microARN (miRNA) .

Los epigenomas de referencia de individuos sanos permitirán alcanzar el segundo objetivo del Proyecto de Epigenómica de la Hoja de Ruta, que consiste en examinar las diferencias epigenómicas que se producen en estados patológicos como la enfermedad de Alzheimer .

Véase también

Referencias

  1. ↑ Bernstein BE, Meissner A, Lander ES (febrero de 2007). "El epigenoma de los mamíferos" . Cell . 128 (4): 669– 681. doi : 10.1016/j.cell.2007.01.033 . PMID 17320505 . 
  2. ↑ Delcuve GP, Rastegar M, Davie JR (mayo de 2009). "Control epigenético". Journal of Cellular Physiology . 219 (2): 243– 50. doi : 10.1002/jcp.21678 . PMID 19127539 . 
  3. ↑ Conley, AB, Jordan, IK (2012). Retrovirus endógenos y el epigenoma. En: Virus: agentes esenciales de la vida. Springer, Dordrecht.
  4. 1 2 3 Al Aboud NM, Tupper C, Jialal I (agosto de 2023). "Genética, Mecanismo Epigenético" . StatPearls [Internet] . Treasure Island (FL): StatPearls Publishing. PMID 30422591 . 
  5. 1 2 Taudt A, Colomé-Tatché M, Johannes F (junio de 2016). "Fuentes genéticas de variación epigenómica poblacional". Nature Reviews. Genetics . 17 (6): 319– 332. doi : 10.1038/nrg.2016.45 . PMID 27156976 . S2CID 336906 .  
  6. 1 2 Tabassum R, Sivadas A, Agrawal V, Tian H, Arafat D, Gibson G (agosto de 2015). " Personalidad ómica: implicaciones de los perfiles estables de transcripción y metilación para la medicina personalizada" . Genome Medicine . 7 (1): 88. doi : 10.1186/s13073-015-0209-4 . PMC 4578259. PMID 26391122 .  
  7. 1 2 3 Gunasekara CJ, Scott CA, Laritsky E, Baker MS, MacKay H, Duryea JD, et al. (junio de 2019). " Un atlas genómico de la variación epigenética interindividual sistémica en humanos" . Genome Biology . 20 (1): 105. doi : 10.1186/s13059-019-1708-1 . PMC 6545702. PMID 31155008 .   
  8. ↑ Waterland RA, Michels KB (2007). "Epidemiología epigenética de la hipótesis de los orígenes del desarrollo". Annual Review of Nutrition . 27 (1): 363– 388. doi : 10.1146/annurev.nutr.27.061406.093705 . PMID 17465856 . 
  9. 1 2 3 4 Wen L, Tang F (octubre de 2019). "Desarrollo de células germinales humanas: desde la perspectiva de la secuenciación de células individuales" . Molecular Cell . 76 (2): 320– 328. doi : 10.1016/j.molcel.2019.08.025 . PMID 31563431 . 
  10. 1 2 Onuchic V, Lurie E, Carrero I, Pawliczek P, Patel RY, Rozowsky J, et al. (septiembre de 2018). " Los mapas epigenómicos específicos de alelos revelan un cambio estocástico dependiente de la secuencia en los loci reguladores" . Science . 361 (6409). Nueva York, NY doi : 10.1126/science.aar3146 . PMC 6198826. PMID 30139913 .   
  11. 1 2 Leung D, Jung I, Rajagopal N, Schmitt A, Selvaraj S, Lee AY, et al. (febrero de 2015). " Análisis integrador de epigenomas resueltos por haplotipos en tejidos humanos" . Nature . 518 (7539): 350–354 . Bibcode : 2015Natur.518..350L . doi : 10.1038/nature14217 . PMC 4449149. PMID 25693566 .   
  12. ↑ Sterner DE, Berger SL (junio de 2000). " Acetilación de histonas y factores relacionados con la transcripción" . Microbiology and Molecular Biology Reviews . 64 (2): 435– 59. doi : 10.1128/MMBR.64.2.435-459.2000 . PMC 98999. PMID 10839822 .  
  13. 1 2 3 Stricker SH, Köferle A, Beck S (enero de 2017). "De los perfiles a la función en epigenómica". Nature Reviews. Genetics . 18 (1): 51– 66. doi : 10.1038/nrg.2016.138 . PMID 27867193 . S2CID 4461801 .  
  14. ↑ Sexton T, Yaffe E, Kenigsberg E, Bantignies F, Leblanc B, Hoichman M, et al. (febrero de 2012). "Principios de plegamiento tridimensional y organización funcional del genoma de Drosophila" . Cell . 148 (3): 458–472 . doi : 10.1016/j.cell.2012.01.010 . PMID 22265598 .  
  15. 1 2 Dixon JR, Selvaraj S, Yue F, Kim A, Li Y, Shen Y, et al. (abril de 2012). " Dominios topológicos en genomas de mamíferos identificados mediante análisis de interacciones de cromatina" . Nature . 485 (7398): 376– 380. Bibcode : 2012Natur.485..376D . doi : 10.1038/nature11082 . PMC 3356448. PMID 22495300 .   
  16. ↑ Kim YJ, Cecchini KR, Kim TH (mayo de 2011). "Mecanismo conservado y regulado por el desarrollo acopla el bucle cromosómico y la actividad de barrera de heterocromatina en el locus del gen homeobox A" . Actas de la Academia Nacional de Ciencias de los Estados Unidos de América . 108 (18): 7391– 7396. Bibcode : 2011PNAS..108.7391K . doi : 10.1073/pnas.1018279108 . PMC 3088595. PMID 21502535 .  
  17. ↑ Hawkins RD, Hon GC, Lee LK, Ngo Q, Lister R, Pelizzola M, et al. (mayo de 2010). " Paisajes epigenómicos distintos de células humanas pluripotentes y comprometidas con un linaje" . Cell Stem Cell . 6 (5): 479– 491. doi : 10.1016/j.stem.2010.03.018 . PMC 2867844. PMID 20452322 .   
  18. ↑ Min IM, Waterfall JJ, Core LJ, Munroe RJ, Schimenti J, Lis JT (abril de 2011). "Regulación de la pausa de la ARN polimerasa y la elongación de la transcripción en células madre embrionarias" . Genes & Development . 25 (7): 742–754 . doi : 10.1101/gad.2005511 . PMC 3070936. PMID 21460038 .  
  19. ↑ Ebersole T, Kim JH, Samoshkin A, Kouprina N, Pavlicek A, White RJ, et al. (agosto de 2011). " Los genes de ARNt protegen un gen reportero del silenciamiento epigenético en células de ratón" . Cell Cycle . 10 (16): 2779– 2791. doi : 10.4161/cc.10.16.17092 . PMC 3219543. PMID 21822054 .   
  20. ↑ Schmidt D, Schwalie PC, Wilson MD, Ballester B, Gonçalves A, Kutter C, et al. (enero de 2012). " Las oleadas de expansión de retrotransposones remodelan la organización del genoma y la unión de CTCF en múltiples linajes de mamíferos" . Cell . 148 ( 1–2 ): 335–348 . doi : 10.1016/j.cell.2011.11.058 . PMC 3368268. PMID 22244452 .   
  21. ↑ Kumasaka N, Knights AJ, Gaffney DJ (enero de 2019). "Mapeo genético de alta resolución de interacciones causales putativas entre regiones de cromatina abierta" . Nature Genetics . 51 (1): 128– 137. doi : 10.1038/s41588-018-0278-6 . PMC 6330062. PMID 30478436 .  
  22. ↑ Eagen KP (junio de 2018). " Principios de la arquitectura cromosómica revelados por Hi-C" . Trends in Biochemical Sciences . 43 (6): 469– 478. doi : 10.1016/j.tibs.2018.03.006 . PMC 6028237. PMID 29685368 .  
  23. ↑ Gensler HL, Bernstein H (septiembre de 1981). "Daño al ADN como causa principal del envejecimiento". Q Rev Biol . 56 (3): 279–303 . doi : 10.1086/412317 . PMID 7031747 . 
  24. 1 2 Siametis A, Niotis G, Garinis GA (abril de 2021). "Daño del ADN y el epigenoma del envejecimiento". J Invest Dermatol . 141 (4S): 961– 967. doi : 10.1016/j.jid.2020.10.006 . PMID 33494932 . 
  25. ↑ Yang JH, Hayano M, Griffin PT, Amorim JA, Bonkowski MS, Apostolides JK, et al. (enero de 2023). " Pérdida de información epigenética como causa del envejecimiento en mamíferos" . Cell . 186 (2): 305–326.e27. doi : 10.1016/j.cell.2022.12.027 . PMC 10166133. PMID 36638792 .   
  26. ↑ "Proyecto Epigenoma Humano" . Archivado del original el 16 de julio de 2011. Consultado el 29 de junio de 2011 .
  27. ↑ Milosavljevic A (junio de 2011). "Patrones emergentes de variación epigenómica" . Trends in Genetics . 27 (6): 242– 250. doi : 10.1016/j.tig.2011.03.001 . PMC 3104125. PMID 21507501 .  
  28. ↑ Aguilar CA, Craighead HG (octubre de 2013). "Dispositivos a micro y nanoescala para la investigación de la epigenética y la dinámica de la cromatina" . Nature Nanotechnology . 8 (10): 709– 718. Bibcode : 2013NatNa...8..709A . doi : 10.1038/nnano.2013.195 . PMC 4072028. PMID 24091454 .  
  29. ↑ "Es hora del epigenoma" . Nature . 463 (7281): 587. Febrero de 2010. Bibcode : 2010Natur.463Q.587. . doi : 10.1038/463587a . PMID 20130607 . 
  30. ↑ Abbott A (febrero de 2010). "Proyecto para mapear marcas en el genoma" . Nature . 463 (7281): 596–7 . doi : 10.1038/463596b . PMID 20162836 . 
  31. ↑ Bae JB (marzo de 2013). " Perspectivas del consorcio internacional del epigenoma humano" . Genomics & Informatics . 11 (1): 7– 14. doi : 10.5808/GI.2013.11.1.7 . PMC 3630389. PMID 23613677 .  
  32. ↑ "BioNews - Se lanza el proyecto del epigenoma humano" Archivado el 28/12/2010 en Wayback Machine .
  33. ↑ "Francia: Consorcio del epigenoma humano da sus primeros pasos" Archivado el 8 de julio de 2015 en Wayback Machine . 5 de marzo de 2010.
  34. ↑ Eurice GmbH. "Acerca de IHEC" .
  35. ↑ Kanai Y, Arai E (2014). "Análisis ómicos multicapa de cánceres humanos: exploración de biomarcadores y dianas farmacológicas basadas en las actividades del Consorcio Internacional del Epigenoma Humano" . Frontiers in Genetics . 5 : 24. doi : 10.3389/fgene.2014.00024 . PMC 3924033. PMID 24592273 .  
  36. ↑ Zhu J, Adli M, Zou JY, Verstappen G, Coyne M, Zhang X, et al. (enero de 2013). "Transiciones del estado de la cromatina en todo el genoma asociadas con señales ambientales y de desarrollo" . Cell . 152 (3): 642– 654. doi : 10.1016/j.cell.2012.12.033 . PMC 3563935. PMID 23333102 .   
  37. ↑ Harris RA, Wang T, Coarfa C, Nagarajan RP, Hong C, Downey SL, et al. (octubre de 2010). " Comparación de métodos basados ​​en secuenciación para perfilar la metilación del ADN e identificar modificaciones epigenéticas monoalélicas" . Nature Biotechnology . 28 (10): 1097–1105 . doi : 10.1038/nbt.1682 . PMC 2955169. PMID 20852635 .   
  • Página principal del Consorcio de Mapeo del Epigenoma de Referencia
  • Centro de Epigenómica del NCBI
  • Epigenómica general de expresión genética del NCBI
  • El Atlas del Epigenoma Humano
  • Centro de visualización de la hoja de ruta de la epigenómica
  • Centro de visualización de epigenómica de la hoja de ruta (centro de seguimiento de carga)
  • Navegador del epigenoma humano en la Universidad de Washington.
  • Navegador de epigenoma (espejo de UCSC) Archivado el 14 de febrero de 2021 en Wayback Machine.
  • Proyecto del Epigenoma Humano
  • Investigación del cáncer