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Hiper-IL-6

La hiper-IL-6 es una citocina de diseño , que fue generada por el bioquímico alemán Stefan Rose-John. [1] La hiper-IL-6 es una proteína de fusión de la citocina de cuatro hélice...

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La hiper-IL-6 es una citocina de diseño , que fue generada por el bioquímico alemán Stefan Rose-John. [1] La hiper-IL-6 es una proteína de fusión de la citocina de cuatro hélices interleucina -6 y el receptor soluble de interleucina-6 que están unidos covalentemente por un enlace peptídico flexible . [1] La interleucina-6 en las células diana se une a un receptor de interleucina-6 unido a la membrana . [2] El complejo de interleucina-6 y el receptor de interleucina-6 se asocia con una segunda proteína receptora llamada gp130, que se dimeriza e inicia la transducción de señales intracelulares . [3] La gp130 se expresa en todas las células del cuerpo humano, mientras que el receptor de interleucina-6 solo se encuentra en unas pocas células, como los hepatocitos y algunos leucocitos. [4] Ni la interleucina-6 ni el receptor de interleucina-6 tienen una afinidad medible por la gp130. [5] Por lo tanto, las células que solo expresan gp130 pero no el receptor de interleucina-6 no responden a la interleucina-6. [5] Sin embargo, se encontró que el receptor de interleucina-6 unido a la membrana se puede escindir de la membrana celular generando un receptor de interleucina-6 soluble. [6] El receptor de interleucina-6 soluble puede unirse al ligando interleucina-6 con una afinidad similar a la del receptor de interleucina-6 unido a la membrana y el complejo de interleucina-6 y el receptor de interleucina-6 soluble puede unirse a gp130 en células que solo expresan gp130 pero no el receptor de interleucina-6. [7] El modo de señalización a través del receptor de interleucina-6 soluble se ha denominado transseñalización de interleucina-6, mientras que la señalización de interleucina-6 a través del receptor de interleucina-6 unido a la membrana se conoce como señalización clásica de interleucina-6. [8] Por lo tanto, la generación del receptor soluble de interleucina-6 permite que las células respondan a la interleucina-6, que en ausencia del receptor soluble de interleucina-6 no responderían en absoluto a la citocina. [8]

Construcción molecular de Hyper-IL-6

Con el fin de generar una herramienta molecular para discriminar entre la señalización clásica de la interleucina-6 y la transseñalización de la interleucina-6, se conectaron un ADNc que codifica la interleucina-6 humana y un ADNc que codifica el receptor soluble de la interleucina-6 humana mediante un ADNc que codifica un conector de 13 aminoácidos de longitud, que era lo suficientemente largo como para unir la distancia de 40 Å entre el extremo COOH del receptor soluble de la interleucina-6 y el extremo NH2 de la interleucina-6 humana. [9] El ADNc generado se expresó en células de levadura y en células de mamíferos y se demostró que. [10]

Uso de Hyper-IL-6 para analizar la señalización de IL-6

La hiper-IL-6 se ha utilizado para comprobar qué células dependen de la transseñalización de la interleucina-6 en su respuesta a la citocina interleucina-6. Para ello, se trataron las células con interleucina-6 y, alternativamente, con hiper-IL-6. Las células que responden a la interleucina-6 sola expresan un receptor de interleucina-6, mientras que las células que solo responden a la hiper-IL-6 pero no a la interleucina-6 sola dependen de la transseñalización de la interleucina-6 en su respuesta a la citocina. [11] Resultó que las células madre hematopoyéticas, [12] las células neuronales, [13] las células del músculo liso [14] y las células endoteliales [15] son ​​células diana típicas de la transseñalización de la interleucina-6.

El concepto de transseñalización de la interleucina-6

La proteína Hyper-IL-6 también se ha utilizado para explorar el papel fisiológico de la transseñalización de la interleucina-6 in vivo. Resultó que este modo de señalización estaba involucrado en muchos tipos de inflamación [16] y cáncer. [17]

La hiper-IL-6 ha ayudado a establecer el concepto de transseñalización de la interleucina-6. [18] La transseñalización de la interleucina-6 media las actividades proinflamatorias de la interleucina-6, mientras que la señalización clásica de la interleucina-6 regula las actividades protectoras y regenerativas de la interleucina-6. [19] Recientemente, en pacientes con cáncer de mama, se demostró con la ayuda de la hiper-IL-6 que la transseñalización de la IL-6 a través de la señalización de la fosfoinosítido-3-quinasa activa las células cancerosas diseminadas mucho antes de que se formen las metástasis. [20] Además, se demostró en ratones que la administración transneuronal de la hiper-IL-6 permitió la recuperación funcional después de una lesión grave de la médula espinal. [21]

Referencias

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  2. ^ Jones, Simon A.; Jenkins, Brendan J. (25 de septiembre de 2018). "Información reciente sobre cómo atacar a la familia de citocinas IL-6 en enfermedades inflamatorias y cáncer" (PDF) . Nature Reviews Immunology . 18 (12): 773– 789. doi :10.1038/s41577-018-0066-7. PMID  30254251. S2CID  52823385.
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