Hiperfenilalaninemia

La hiperfenilalaninemia es una afección médica caracterizada por concentraciones ligeramente o fuertemente elevadas del aminoácido fenilalanina en la sangre . La fenilcetonuria (PKU) puede provocar hiperfenilalaninemia grave. ^{[ 2 ]} Las concentraciones de fenilalanina se evalúan de forma rutinaria en recién nacidos mediante la prueba neonatal del talón (prueba de Guthrie), que consiste en tomar unas gotas de sangre del talón del bebé. Las concentraciones normales de fenilalanina en personas sanas son de aproximadamente 2-6 mg/dl (120-360 μmol/L); en personas con hiperfenilalaninemia no tratada, las concentraciones de fenilalanina pueden llegar hasta 20 mg/dl (1200 μmol/L). A menudo se detectan déficits de CI medibles cuando los niveles de fenilalanina se aproximan a 10 mg/dl (600 μmol/L). Los síntomas similares a la fenilcetonuria (PKU), que incluyen defectos del desarrollo más pronunciados , irritación de la piel y vómitos , pueden aparecer cuando  los niveles de fenilalanina se acercan a 20 mg/dL (1200 mol/L). ^{[ 1 ]} La hiperfenilalaninemia es un trastorno metabólico hereditario recesivo causado por la incapacidad del organismo para convertir la fenilalanina en tirosina como resultado de la ausencia total o parcial de la enzima fenilalanina hidroxilasa . ^{[ 3 ]}

La coloración de la piel, el cabello y los ojos es diferente en los niños con fenilcetonuria (PKU). Esto se debe a los bajos niveles de tirosina, cuyo metabolismo se ve bloqueado por la deficiencia de PAH. Otra alteración cutánea que puede presentarse es la irritación o dermatitis. El comportamiento del niño también puede verse afectado por los niveles elevados de fenetilamina, lo que a su vez influye en los niveles de otras aminas en el cerebro. La función psicomotora puede verse afectada y empeorar progresivamente.

Las personas con el genotipo de la fenilcetonuria (PKU) no se ven afectadas en el útero , ya que la circulación materna impide la acumulación de fenilalanina. Tras el nacimiento, la PKU en los recién nacidos se trata con una dieta especial con un contenido de fenilalanina muy restringido. Las personas con predisposición genética a la PKU presentan un desarrollo mental normal con esta dieta. Anteriormente, se creía seguro suspender la dieta al final de la adolescencia o principios de la veintena, una vez que el sistema nervioso central estuviera completamente desarrollado; estudios recientes sugieren cierto grado de recaída, y ahora se recomienda continuar con una dieta restringida en fenilalanina. ^{[ 4 ]}

La fenilcetonuria (PKU) o hiperfenilalaninemia también puede presentarse en personas sin el genotipo PKU. Si la madre tiene el genotipo PKU pero ha recibido tratamiento para ser asintomática, los altos niveles de fenilalanina (Phe) en la sangre materna pueden afectar al feto sin PKU durante la gestación. Se recomienda a las madres tratadas con éxito para la PKU que retomen la dieta restringida en fenilalanina durante el embarazo.

Un pequeño subgrupo de pacientes con hiperfenilalaninemia muestra una reducción adecuada de los niveles plasmáticos de fenilalanina con la restricción dietética de este aminoácido; sin embargo, estos pacientes desarrollan síntomas neurológicos progresivos y convulsiones, y generalmente fallecen durante los primeros dos años de vida (hiperfenilalaninemia "maligna"). Estos lactantes presentan una actividad enzimática normal de la fenilalanina hidroxilasa (PAH), pero tienen una deficiencia de la dihidropteridina reductasa (DHPR), una enzima necesaria para la regeneración de la tetrahidrobiopterina (THB o BH4 ₎ , un cofactor de la PAH.

Con menor frecuencia, la actividad de DHPR es normal, pero existe un defecto en la biosíntesis de THB. En ambos casos, la terapia dietética corrige la hiperfenilalaninemia. Sin embargo, el THB también es un cofactor para otras dos reacciones de hidroxilación necesarias en la síntesis de neurotransmisores en el cerebro : la hidroxilación del triptófano a 5-hidroxitriptófano y de la tirosina a L-dopa . Se ha sugerido que el déficit resultante en la actividad de los neurotransmisores del SNC es, al menos en parte, responsable de las manifestaciones neurológicas y la eventual muerte de estos pacientes. ^{[ 5 ]} La hiperfenilalaninemia se diagnostica con mayor frecuencia mediante el cribado neonatal y debe distinguirse de la PKU clásica mediante pruebas confirmatorias en un centro especializado. Algunos casos en mujeres adultas se han detectado mediante programas de cribado materno o tras el nacimiento de niños con defectos congénitos. Los niveles elevados de fenilalanina se asocian con efectos neuropsicológicos.

La detección se realiza mediante espectrometría de masas en tándem. ^{[ 6 ]} La confirmación se realiza comprobando la concentración elevada de Phe (> 120 μmol/L) y el aumento de la relación Phe/tirosina (> 3 si se utiliza espectrometría de masas en tándem) en una muestra de sangre. ^{[ 6 ]}

Mantener los valores plasmáticos de fenilalanina dentro del rango terapéutico de 120 a 360 mM mediante una dieta baja en fenilalanina pero nutricionalmente completa. Se recomienda el tratamiento de por vida para reducir el riesgo de problemas neuropsiquiátricos a largo plazo y el riesgo de síndrome de fenilcetonuria materna.

Con el tratamiento, el resultado es excelente. La mayoría de los bebés con fenilcetonuria clásica tratados durante los primeros 10 días de vida alcanzan una inteligencia normal. Sin embargo, los problemas de aprendizaje son más frecuentes que en sus compañeros sin la enfermedad.

• Hiperfenilalaninemia leve no deficiente en BH4 : un trastorno raro descubierto en 2017.