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ICOS (gen)

El coestimulador de células T inducible (también llamado CD278) es una proteína de punto de control inmunitario que en humanos está codificada por el gen ICOS ( estimulador de C...

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El coestimulador de células T inducible (también llamado CD278) es una proteína de punto de control inmunitario que en humanos está codificada por el gen ICOS ( estimulador de COS de células T inducible ) . [ 5 ] [ 6 ] [ 7 ] [ 8 ] [ 9 ] La proteína pertenece a la familia de receptores de superficie celular CD28 y CTLA-4 . Estas son proteínas expresadas en la superficie de las células inmunitarias que median la señalización entre ellas. Una proteína de superficie, el ligando, se une específicamente a su receptor en otra célula, lo que conduce a una cascada de señalización en esa célula.

Función

ICOS es una proteína receptora que se expresa en la superficie de las células T activadas . Su ligando , ICOS-L (anteriormente llamado B7RP-1), se expresa constitutivamente en las células B. La estimulación del receptor ICOS en las células T por ICOS-L en las células B es necesaria para el desarrollo de las células T foliculares auxiliares (Tfh) . [ 10 ] ICOS forma homodímeros y desempeña un papel importante en la señalización intercelular, las respuestas inmunitarias y la regulación de la proliferación celular. [ 7 ]

Fenotipo knockout

En comparación con las células T vírgenes de tipo salvaje, las células T ICOS-/- activadas con anti- CD3 inmovilizado en placa tienen una proliferación y secreción de IL-2 reducidas . [ 11 ] El defecto en la proliferación puede ser rescatado mediante la adición de IL-2 al cultivo, lo que sugiere que el defecto proliferativo se debe a la secreción de IL-2 mediada por ICOS o a la activación de vías de señalización similares entre ICOS e IL-2. En términos de secreción de citocinas Th1 y Th2 , las células T CD4+ ICOS-/- activadas in vitro redujeron la secreción de IL-4 , mientras que mantuvieron una secreción de IFN-γ similar . De manera similar, las células T CD4+ purificadas de ratones ICOS-/- inmunizados con la proteína hemocianina de lapa (KLH) en alumbre o adyuvante completo de Freund tienen una secreción de IL-4 atenuada, pero una secreción de IFN-γ e IL-5 similar cuando se recuerdan con KLH.

Estos datos son similares a los de un modelo de hipersensibilidad de las vías respiratorias que muestra una secreción similar de IL-5, pero una secreción reducida de IL-4 en respuesta a la sensibilización con proteína Ova, lo que indica un defecto en la secreción de citocinas Th2, pero no un defecto en la diferenciación Th1, ya que tanto la IL-4 como la IL-5 son citocinas asociadas a Th2. En consonancia con las respuestas Th2 reducidas, los ratones ICOS-/- mostraron una formación reducida de centros germinales y títulos reducidos de anticuerpos IgG1 e IgE en respuesta a la inmunización.

Terapia combinada

Los pacientes tratados con ipilimumab expresaron un aumento de células T ICOS+ en los tejidos tumorales y la sangre. Este aumento sirvió como biomarcador farmacodinámico del tratamiento anti- CTLA-4 . En ratones C57BL/6 de tipo salvaje , el tratamiento anti-CTLA-4 resultó en el rechazo del tumor en el 80 al 90% de los sujetos, pero en ratones modificados genéticamente que eran deficientes en ICOS o su ligando ( ICOSLG ), la eficacia fue inferior al 50%. Un estímulo agonista para la vía ICOS durante la terapia anti-CTLA-4 resultó en un aumento de la eficacia que fue aproximadamente de cuatro a cinco veces mayor que la de los tratamientos de control. Esta terapia combinada que incorpora la coestimulación de ICOS y el bloqueo de CTLA-4 remodela eficazmente los macrófagos asociados al tumor (TAM) hacia un fenotipo antitumoral, demostrando un potencial terapéutico prometedor en el tratamiento del cáncer. [ 12 ] A partir de 2015, los anticuerpos para ICOS no estaban disponibles para ensayos clínicos. [ 13 ]

Referencias

  1. 1 2 3 GRCh38: Versión 89 de Ensembl: ENSG00000163600 – Ensembl , mayo de 2017
  2. 1 2 3 GRCm38: Versión 89 de Ensembl: ENSMUSG00000026009 – Ensembl , mayo de 2017
  3. ↑ "Referencia humana de PubMed:" . Centro Nacional de Información Biotecnológica, Biblioteca Nacional de Medicina de EE. UU .
  4. ↑ "Referencia de PubMed sobre el ratón:" . Centro Nacional de Información Biotecnológica, Biblioteca Nacional de Medicina de EE . UU .
  5. ↑ Hutloff A, Dittrich AM, Beier KC, Eljaschewitsch B, Kraft R, Anagnostopoulos I, et al. (enero de 1999). "ICOS es un coestimulador de células T inducible estructural y funcionalmente relacionado con CD28". Nature . 397 ( 6716): 263–6 . Bibcode : 1999Natur.397..263H . doi : 10.1038/16717 . PMID 9930702. S2CID 4415254 .   
  6. ↑ Yoshinaga SK, Whoriskey JS, Khare SD, Sarmiento U, Guo J, Horan T, et al. (dic. 1999). "Coestimulación de células T a través de B7RP-1 e ICOS". Nature . 402 ( 6763): 827–32 . Bibcode : 1999Natur.402..827Y . doi : 10.1038/45582 . PMID 10617205. S2CID 4360410 .   
  7. 1 2 "Entrez Gene: coestimulador de células T inducible por ICOS" .
  8. ↑ Rudd CE, Schneider H (julio de 2003). "Conceptos unificadores en la señalización de los correceptores CD28, ICOS y CTLA4". Nature Reviews. Immunology . 3 (7): 544– 56. doi : 10.1038/nri1131 . PMID 12876557. S2CID 19833513 .  
  9. ^ Dong C, Juedes AE, Temann UA, Shresta S, Allison JP, Ruddle NH y col. (Enero de 2001). "El receptor coestimulador ICOS es esencial para la activación y función de las células T". Naturaleza . 409 (6816): 97– 101. Bibcode : 2001Natur.409...97D . doi : 10.1038/35051100 . PMID 11343121 . S2CID 11891841 .   
  10. ^ Akiba H, Takeda K, Kojima Y, Usui Y, Harada N, Yamazaki T, et al. (Agosto de 2005). "El papel de ICOS en el mantenimiento de las células T auxiliares B foliculares CXCR5 + in vivo". Revista de Inmunología . 175 (4): 2340– 2348. doi : 10.4049/jimmunol.175.4.2340 . PMID 16081804 .  
  11. ↑ Brennan FR (2014). "Inhibidores de células T en estudios clínicos de fase 1 y 2 para trastornos inmunológicos" . En Dübel S, Reichert JM (eds.). Manual de anticuerpos terapéuticos (2.ª ed.). Weinheim, Bergstr: Wiley-VCH. págs. 1088–1089 . ISBN   978-3-527-32937-3.
  12. ↑ Sharma N, Fan X, Atolagbe OT, Ge Z, Dao KN, Sharma P, et al. (abril de 2024). "La coestimulación de ICOS en combinación con el bloqueo de CTLA-4 remodela los macrófagos asociados a tumores hacia un fenotipo antitumoral" . The Journal of Experimental Medicine . 221 (4). doi : 10.1084/jem.20231263 . PMC 10959121. PMID 38517331 .   
  13. ↑ Sharma P, Allison JP (abril de 2015). "El futuro de la terapia de puntos de control inmunitarios". Science . 348 ( 6230): 56– 61. Bibcode : 2015Sci...348...56S . doi : 10.1126/science.aaa8172 . PMID 25838373. S2CID 4608450 .  

Lecturas adicionales

  • Flesch IE (2003). "Coestimulador inducible (ICOS)". Journal of Biological Regulators and Homeostatic Agents . 16 (3): 214– 6. PMID 12456021 . 
  • Shilling RA, Bandukwala HS, Sperling AI (octubre de 2006). "Regulación de las interacciones de células T:B por la molécula coestimuladora inducible: ¿ICOS "induce" la enfermedad?". Inmunología Clínica . 121 (1): 13–8 . doi : 10.1016/j.clim.2006.04.574 . PMID 16790364 . 
  • Ling V, Wu PW, Finnerty HF, Bean KM, Spaulding V, Fouser LA, et  al. (febrero de 2000). "Avances de vanguardia: identificación de GL50, una nueva proteína similar a B7 que se une funcionalmente al receptor ICOS" . Journal of Immunology . 164 (4): 1653–7 . doi : 10.4049/jimmunol.164.4.1653 . PMID 10657606 . 
  • Aicher A, Hayden-Ledbetter M, Brady WA, Pezzutto A, Richter G, Magaletti D, et  al. (mayo de 2000). "Caracterización de la expresión y función del ligando coestimulador inducible humano" . Revista de Inmunología . 164 (9): 4689– 96. doi : 10.4049/jimmunol.164.9.4689 . PMID 10779774 . 
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  • Witsch EJ, Peiser M, Hutloff A, Büchner K, Dorner BG, Jonuleit H, et  al. (septiembre de 2002). "ICOS y CD28 regulan inversamente la IL-10 en la reactivación de células T efectoras humanas con células dendríticas maduras" . European Journal of Immunology . 32 (9): 2680–6 . doi : 10.1002/1521-4141(200209)32:9 < 2680::AID-IMMU2680 > 3.0.CO ; 2-6 . PMID 12207353 . 
  • Grimbacher B, Hutloff A, Schlesier M, Glocker E, Warnatz K, Dräger R, et  al. (marzo de 2003). "La pérdida homocigótica de ICOS se asocia con la inmunodeficiencia variable común de inicio en la edad adulta". Nature Immunology . 4 (3): 261– 8. doi : 10.1038/ni902 . PMID 12577056. S2CID 20069932 .  

Este artículo incorpora texto de la Biblioteca Nacional de Medicina de los Estados Unidos , que es de dominio público .