Interferón alfa-1

El interferón alfa-1 es una proteína que en los humanos está codificada por el gen IFNA1 . ^{[ 3 ] [ 4 ]}

El interferón leucocitario es producido predominantemente por los linfocitos B. El interferón inmune ( IFN-gamma ; MIM 147570) es producido por los linfocitos T estimulados por mitógenos o antígenos . [suministrado por OMIM] ^{[ 4 ]}

Los interferones (IFN) son una familia de citocinas con potentes propiedades antivirales , antiproliferativas e inmunomoduladoras . ^{[ 5 ] [ 6 ]} Los IFN se descubrieron originalmente como moléculas que podían reducir la capacidad de un virus normal para infectar células , un proceso llamado "interferencia" viral. ^{[ 7 ] [ 8 ]} Los IFN se han clasificado en dos tipos principales de IFN, tipo I y tipo II , según sus interacciones con un receptor específico de la superficie celular . ^{[ 6 ] [ 9 ]} En los últimos años, se ha descrito una nueva clase de citocinas con actividades similares a las de los IFN y se ha designado como IFN de tipo III (IFN-λ1-3). ^{[ 10 ]} En humanos, hay 13 genes IFN-alfa diferentes, designados como IFN-α1, -α2, - α4, - α5, - α6, - α7, - α8, - α10, - α13, - α14, - α16, - α17 y - α21, y uno de cada uno de los genes IFN beta (IFNB), IFN-Épsilon, IFN-Kappa e IFN-Omega. ^{[ 11 ]} La familia de genes IFNA humanos comparte 70-80% de homología de secuencia de aminoácidos , y alrededor de 35% de identidad con IFNB. ^{[ 12 ]} El alto grado de similitud de secuencia de aminoácidos dentro de los genes IFNA sugiere un gen ancestral común . Parece probable que el grupo de genes IFNA se haya generado por conversión genética o eventos de duplicación recientes. Hay 12 productos funcionales de genes IFNA humanos. Todas estas proteínas IFN-α exhiben una alta homología en sus estructuras primaria, secundaria y terciaria. ^{[ 9 ]} El IFNA y el IFNB son producidos por una amplia gama de células como macrófagos , fibroblastos y células endoteliales , pero las células dendríticas plasmocitoides (pDC) se consideran las principales productoras de IFNA en respuesta a virus de ARN o ADN o complejos inmunes que contienen ácidos nucleicos. ^{[ 13 ]}

Los IFN de tipo I se unen al receptor de interferón alfa (IFNAR), que consta de dos subunidades: IFNAR1 (subunidad α) e IFNAR2 (subunidad β). Dos tirosina quinasas citoplasmáticas, la Janus quinasa 1 (JAK1) y la tirosina quinasa 2 (TYK2), proporcionan la señalización posterior a la unión del IFN de tipo I al receptor IFNAR. Los efectos biológicos de los IFN se median a través de la vía de señalización Janus quinasa/ transductor de señal y activador de la transcripción (JAK/STAT). Estas tirosina quinasas activan STAT1 y STAT2 , y median los efectos antivirales e inflamatorios del IFN-α/IFN-β. ^{[ 14 ]} STAT1 y STAT2 forman un complejo con el factor regulador de IFN 9 (IRF) formando el complejo del factor de transcripción ISGF3, ^{[ 15 ]} que luego se transloca al núcleo y se une a los elementos de respuesta estimulados por IFN (ISRE) en los promotores de los genes regulados por IFN (IRG). Además, la señalización canónica de IFN de tipo I puede activar homodímeros de STAT1 que se unen al factor activador de interferón gamma (GAF), que también se transloca al núcleo y activa la transcripción de genes estimulados por IFN. ^{[ 16 ]}

La expresión de los genes IFNA/IFNB inducida por virus se controla principalmente a nivel de transcripción genética, por los factores reguladores del interferón (IRF) y los genes estimulados por IFN. ^{[ 17 ]} Los virus y los complejos inmunes (CI) que contienen ácidos nucleicos pueden acceder a los TLR intracelulares ( TLR3 , TLR7/8 y TLR9 ) después de unirse a los receptores Fc e inducir la producción de IFN-α mediante la activación de los IRF. ^{[ 17 ] [ 18 ]} La señalización a través de los TLR se puede categorizar ampliamente en dos vías: la vía dependiente de MyD88 y la vía dependiente de Trip. Todos los TLR excepto TLR3 señalan a través de la vía dependiente de MyD88. Solo TLR3 y TLR4 señalan a través de la vía dependiente de TRIF. ^{[ 18 ]} La vía dependiente de MyD88 recluta varias moléculas efectoras como IRAK1/4 y el factor 6 asociado al receptor del factor de necrosis tumoral ( TRAF6 ). ^{[ 19 ]} Estas moléculas están vinculadas a al menos tres vías descendentes principales: la vía NF-κB , la vía que involucra a las quinasas de proteínas activadas por mitógenos (MAPK) y las vías IRF, dependiendo del estímulo y los tipos de células que responden la activación de estas vías resulta en la transcripción de varias citocinas, incluido el IFN-α/β. ^{[ 18 ]} La señalización a través de sensores virales citosólicos también puede activar vías similares y resultar en la transcripción de IFN-α/β. ^{[ 20 ]}

La evidencia emergente sugiere que la producción anormal de IFN contribuye a la disfunción inmunitaria y media la inflamación tisular y el daño orgánico en varias enfermedades autoinmunes como el lupus eritematoso sistémico (LES), la artritis reumatoide (AR), las miopatías inflamatorias idiopáticas (MII), el síndrome de Sjögren (SS) y la esclerosis múltiple (EM). El aumento del IFN-α sérico y la expresión génica inducida por IFN-α se observan con frecuencia en pacientes con LES, y muchas de las manifestaciones clínicas del LES, como fiebre, fatiga y leucopenia, son similares a las observadas en pacientes con influenza o como efecto secundario de la terapia con IFN, lo que sugiere que los IFN de tipo I son importantes en la patogénesis molecular del LES. ^{[ 21 ] [ 22 ] [ 23 ] [ 24 ]} Se ha observado un patrón hereditario de alto IFN de tipo I circulante en familias con LES, lo que sugiere que el alto IFN es un factor de riesgo hereditario para el LES. ^{[ 25 ]} Además, los pacientes con enfermedades no autoinmunes tratados con IFN-α pueden desarrollar un síndrome “similar al lupus”, que incluye anticuerpos antinucleares (ANA) y anti-ADN de doble cadena (ds-DNA) que generalmente se resuelven después de la interrupción de la terapia con IFN-α. ^{[ 24 ]} Como se mencionó anteriormente, los IRF son proteínas que regulan la transcripción de los IFN. Las variaciones genéticas en los genes IRF se han asociado con el riesgo de desarrollar LES, y estas variaciones genéticas también se han vinculado con una mayor producción de IFN-α y con la formación de autoanticuerpos asociados al LES . ^{[ 26 ] [ 27 ]} Varias observaciones sugieren que el IFN de tipo I está involucrado en la patogénesis de las miopatías inflamatorias . Los pacientes con dermatomiositis y polimiositis tienen niveles séricos de IFN elevados que en algunos estudios se correlacionan con la actividad de la enfermedad o autoanticuerpos específicos de la miositis. ^{[ 28 ] [ 29 ] [ 30 ] [ 31 ]} Además, algunos estudios han sugerido un componente genético o hereditario en el alto nivel de IFN tipo I observado en pacientes con miositis, similar al LES. ^{[ 32 ] [ 33 ]} La esclerosis múltiple (EM) es un trastorno del sistema nervioso central.Caracterizada por inflamación, desmielinización y neurodegeneración con un presunto origen autoinmune. Mientras que se cree que los IFN de tipo I inducen algunas afecciones autoinmunes como el LES, como se mencionó anteriormente, la EM se trata eficazmente mediante la administración de IFN-β humano recombinante. Los pacientes con EM tienen niveles más bajos de interferón de tipo I circulante en comparación con pacientes con otras enfermedades autoinmunes. ^{[ 34 ] [ 35 ]} Sin embargo, varios pacientes con EM remitente-recurrente tienen una firma de IFN alta, así como más ataques clínicos y de RM antes del tratamiento, y estos pacientes a menudo no responden a la terapia con IFN-β. ^{[ 36 ]} La neuromielitis óptica , otro trastorno autoinmune similar a la EM que no responde a la terapia con IFN, se asocia con niveles basales más altos de IFN circulante. ^{[ 37 ]}

Actualmente se están evaluando varias estrategias de bloqueo de IFN en ensayos clínicos . Por ejemplo, un ensayo clínico de fase I del anticuerpo monoclonal anti-IFN-α MEDI-545 en pacientes con LES sugirió una posible mejoría en la actividad de la enfermedad en estos pacientes. ^{[ 38 ]} Otro ensayo clínico de fase I informó una inhibición dependiente de la dosis de los genes inducibles por IFN-α/β tanto en sangre periférica como en biopsias de piel en pacientes con LES tratados con terapia de anticuerpos monoclonales anti-IFN. ^{[ 39 ]} Además, algunos estudios sugieren que el IFN de tipo I en circulación puede ser útil para predecir la respuesta a la inmunoterapia en la AR. ^{[ 40 ] [ 41 ]}

• Resumen de toda la información estructural disponible en el PDB para UniProt : P01562 (Interferón alfa-1/13) en el PDBe-KB .